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供體-受體Stenhouse加合物（DASA）是一類誘人的光致變色化合物，可以使用可見光和近紅外（NIR）光進行有效轉換，顯示出高吸收系數、高轉化率和設計的靈活性。線性色三烯（triene-colored）形式是熱穩定的，并且可逆地光轉換成環狀無色形式（Fig. 1），其尺寸約為之前的一半，幾何形狀明顯不同，極性更高。由于光產物是無色的并且不吸收激發光，分子的轉換增強了光的穿透性，從而從表面傳播到材料的主體中。這樣的性質在很多地方得到了展示，如聚合物鏈可以用DASA分子功能化，從而賦予它們光開關特性。此外，這種方法能夠創建嵌段共聚物和人造納米系統，例如聚合物納米反應器，聚合物表面的光圖案化，以及用于熱傳感器和化學傳感器的聚合物點。這些化合物還可以通過光不可逆地釋放藥物用于納米醫學。
然而，它們在水溶液中的低溶解度和不可逆轉化阻礙了DASA在生物學和醫學中的應用。巴比妥酸鹽電子受體基團是否保留苯巴比妥等藥物的藥理活性也尚不清楚（苯巴比妥鈉靶向大腦中的γ-氨基丁酸（GABA）-A型受體（GABAAR））。為此，作者開發了基于紅光開關第二代DASA骨架的模型化合物DASA-巴比妥（Fig. 1b），證明它可以使用分子籠環糊精在水溶液中溶解和可逆地光開關。此外，作者還首次探明DASA-巴比妥在神經元中具有活性，并且其作用是由GABAAR介導的。這些結果可能適用于其他DASA，并與光藥理學的臨床應用相關。
Fig. 1: DASA-巴比妥的合成和表征。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作為光致變色性能、合成可及性和GABAAR結合之間的平衡，作者保留了兩個-NH基團。同時，由于所有臨床批準的巴比妥類藥物都具有支鏈烷基鏈和/或大位阻的芳基（Fig. 1a），因此巴比妥類藥物的催眠和抗驚厥藥理活性還需要在巴比妥酸中添加側鏈。此外，分子的光致變色特性可以通過在結構中引入芳環作為供體基團來調整，使其吸收峰向光譜的遠可見紅光區域紅移。在此，作者選擇二氫吲哚基團，因為它可以提供良好的光轉換效率并以線性形式擴展分子的共軛，導致吸收最大值超過600 nm。以上結果，證實了DASA的巴比妥電子受體基團與GABAAR變構增效劑的藥效特性相匹配。
之后，作者成功且高效地制備了DASA-巴比妥（Fig. 1b），并測試了幾種溶劑和反應時間，以優化與仲苯胺（二氫吲哚）的開環反應條件（Fig. 1c）。新制備的固體化合物的氘代二甲亞砜（DMSO-d6）溶液在黑暗中保存顯示線性/環狀形式之間的比率為68:32，與報告的二甲基化參考分子的比率一致。用廣譜鹵素燈照射后（600-700 nm處的峰值發射），混合物成分被反轉并以24:76的比例顯示（Fig. 1d）。
此外，作者驗證了DASA-巴比妥在有機和水介質中的可逆光開關性質。DASA-巴比妥在DMSO中的紫外-可見吸收光譜（Fig. 2a）顯示了615 nm附近的窄吸收帶，這與溶液的亮藍色一致（Fig. 1）。光照后，隨著分子從有色線性形式轉變為無色環狀形式，吸收帶減少（光照10分鐘后轉化率為97%）。在黑暗和室溫下，分子會自發地轉換回線性形式（Fig. 2b）。然而，在水[50 μM, pH 7（1% DMSO）和pH 8（0.5% DMSO）]中，DASA-巴比妥發生了從線性到環狀形式的自發且不可逆的快速轉換。然而，可逆的光開關可以在更高的DMSO濃度（pH 5的水中20%）實現，這允許無色環狀DASA-巴比妥在黑暗中自發重新打開并產生線性有色形式。雖然生物實驗通常不能在含有超過1%有機溶劑的溶液中進行，但觀察到超過20% DMSO的DASA-巴比妥的可逆光轉換表明疏水環境可以在水存在下穩定有色形式。
Fig. 2: DASA-巴比妥在有機和水介質中的可逆光開關。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了在生物體系中更好地應用，作者使用（2-羥丙基）-β-環糊精（HP-β-CD）作為絡合元素在純水中操作光電開關。結果表明，DASA-巴比妥在含有25% w/v HP-β-CD的純水中的溶解度達到微摩爾濃度。值得注意的是，DASA-巴比妥可以在純水中經歷可逆和可重復的光開關和熱弛豫循環（Fig. 2f）。這一結果為在生理介質中使用DASA衍生物開辟了一條途徑。
最后，基于DASA-巴比妥和常見巴比妥類藥物（例如，Fig. 1a中的苯巴比妥）之間的密切結構相似性，作者驗證了它是否在神經元中表現出藥理活性。經DASA-巴比妥誘導的海馬神經元放電頻率增加表明它是GABAARs的拮抗劑，并且，深入的實驗表明DASA-巴比妥在神經元中的作用主要由GABAAR介導，該化合物是這些受體的藥理學拮抗劑（Fig. 3）。
Fig. 3: DASA-巴比妥在神經元中具有藥理活性，其作用由GABAAR而非谷氨酸受體介導。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結
Pau Gorostiza團隊首次證明DASA光開關的巴比妥受體基團在神經元GABAAR中具有活性，并在中性pH的生理介質中改變未轉染神經元的放電率，以及DASA-巴比妥可以在與藥物配方相容的酸性環糊精水溶液中可逆地進行光開關。此外，本研究中所設計的化合物可用作骨架，通過供體基團（二氫吲哚或其他）的適當官能化或延伸，設計對其他生物靶點具有活性的新型光可切換DASA配體，使用巴比妥酸部分作為尾部來調節藥理活性。這些研究發現為在生物學中使用天然紅光活化DASA并利用其在聚合物和材料科學中的多功能性帶來了突破。
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