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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

過渡金屬催化的交叉偶聯反應可以高效構建聯芳基化合物，而Suzuki-Miyaura偶聯反應就是其中重要的合成方法之一。近些年，金屬配體的發展使得大位阻聯芳基化合物的合成成為了可能，因此會產生阻旋異構現象。由于阻旋異構體往往具有不同的生物活性，目前已成為藥物化學研究的重點。因此在有機合成方法學的發展中能夠實現良好的立體化學控制是至關重要的。自從2000年首例不對稱Suzuki偶聯反應報道以來，化學家們發展了大量的手性配體來高對映選擇性實現Suzuki-Miyaura偶聯反應。盡管目前已經取得了很大的進展，但是大部分反應均需要較大π體系的底物（如萘環），從而得到聯萘或苯基萘基產物(Figure 1A)。盡管2020年湯文軍課題組高對映選擇性實現了聯苯類型產物的合成。但是在大多數例子中均需要在聯苯C-C鍵附近連有甲酰基和甲氧基，從而限制了反應的應用。因此發展高效的不對稱催化體系高對映選擇性實現聯苯產物的合成仍具有很大的挑戰。

在軸手性聯苯化合物中，最重要的一類就是2,2’-聯酚，其廣泛的存在于天然產物中。此外，其在催化劑和配體設計上具有重要的應用（如BINOL） (Figure 1B)。而目前高對映選擇性實現2,2’-聯酚的合成方法包括手性拆分、酶催化以及過渡金屬催化的氧化偶聯等，但是均具有一定的缺陷（如需要化學計量的手性試劑，底物兼容性差等）。最近，英國劍橋大學Robert J. Phipps課題組利用sSPhos作為手性配體，高對映選擇性的實現了Suzuki-Miyaura偶聯過程，一步構建多種具有軸手性的2,2’-聯苯酚產物(Figure 1C)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先利用手性超臨界流體色譜(SFC)制備出光學純的sSPhos (Figure 1D)，隨后嘗試實現芳基溴化物1a與硼酯2a的Suzuki-Miyaura偶聯過程，進而實現具有軸手性的2,2’-聯苯酚產物3a的合成。通過一系列條件篩選，作者發現當使用 5 mol% Pd(OAc)₂, 6 mol% (R)-sSPhos, Na₃PO₄ (3.0 equiv), 甲苯/水（19:1）作溶劑，40 ^oC 反應16小時可以以73%的分離產率，92%的ee值得到聯苯酚產物3a（Table 1, entry 7）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對此不對稱Suzuki-Miyaura反應的底物范圍進行探索（Scheme 1）。實驗結果表明烷基、鹵素、硝基、硅基保護的羥基、Boc保護的胺基等官能團均可兼容此轉化。此外，對于復雜分子，如抗菌劑triclosan、estrone等骨架也可以兼容此體系。對于一些氯和三氟甲氧基取代的硼酸酯，通過簡單的條件變化即可以良好的效率和對映選擇性實現產物3p-3v的合成（Scheme 1A）。最后，作者還利用二溴苯酚底物實現了雙Suzuki-Miyaura偶聯過程（Scheme 1B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，為了對反應有更深入的了解，作者進行了一系列控制實驗。首先，作者發現硼酸和芳基溴上的酚羥基是此反應獲得較高對映選擇性的關鍵（Scheme 2A）。此外，作者證明配體sSPhos上離子型的磺酸鹽對不對稱誘導過程起到了至關重要的作用（Scheme 2B）。當底物中酚羥基替換成乙酰胺基時，仍可以以83%的ee值得到產物，但是產率相對較低。由此表明此體系在類似NOBIN的骨架構建中具有一定的應用潛力（Scheme 2C）。接下來，作者利用光學純的sSPhos配體實現了去對稱化Suzuki-Miyaura偶聯過程，可以以51%的產率，94%的ee值得到產物9（Scheme 2D）。作者認為，在阻旋異構體形成的模型中，轉金屬化或者還原消除過程為實現立體選擇性的關鍵步驟；而在去對稱化過程中，氧化加成為實現立體選擇性的關鍵過程（Scheme 2E）。最后，作者探索了在不使用制備色譜，利用質子化的奎尼丁作為手性陽離子，通過離子對結合以及重結晶過程實現了配體sSPhos的拆分（Scheme 2F）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）