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Nat. Commun.:利用硫羰基葉立德的4π-電環化反應實現順式環硫乙烷的合成

來源:化學加原創      2022-08-24
導讀:近日,韓國光州科學技術院(Gwangju Institute of Science and Technology) Jun-Ho Choi和Won-jin Chung課題組首次利用勞森試劑(LR)作為簡單易得的硫源,在溫和條件下高立體選擇性的實現了順式環硫乙烷的合成。相關成果發表在Nat. Commun.上。

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(圖片來源:Nat. Commun.

硫元素是元素周期表中的第16號元素,其在眾多領域均有廣泛的應用(Fig. 1a)。此外,硫元素還廣泛存在于天然產物和藥物活性分子中。在這其中,含硫的三元雜環是普遍存在的結構單元。目前盡管環氧乙烷的合成方法已經得到了大量的研究,但是環硫乙烷的合成方法與環氧乙烷相比卻并不完善(Fig. 1b)。尤其是高立體選擇性的構建環硫乙烷至今仍具有很大的挑戰。因此發展一種通用且實用的方法高立體選擇性實現環硫乙烷的合成是十分必要的。

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(圖片來源:Nat. Commun.

目前,化學家們已經發展出的環硫乙烷合成方法包括1)環氧乙烷與硫脲或硫氰酸鹽反應(Fig. 2a);2)Barton–Kellogg 反應(Fig. 2b)。但是這些反應具有底物范圍局限較大、立體選擇性差、需要使用毒性試劑、反應條件苛刻等不足,因此限制了反應的應用。最近,韓國光州科學技術院Jun-Ho Choi和Won-jin Chung課題組發展了利用勞森試劑(LR)作為簡單易得的硫源,在溫和條件下高立體選擇性的實現了順式環硫乙烷的合成(Fig. 2c)。

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(圖片來源:Nat. Commun.

作者可以利用兩步反應制備得到EE-構象的aldazine N-氧化物5,且5為較穩定的固體,可以儲存數月而不會發生分解。作者首先利用5a作為模板底物進行條件篩選,發現當使用5a (1.0 mmol)的DMF溶液(5.0 mL)和LR(Lawesson’s reagent) (1.0 mmol)的DMPU (5.0 mL)溶液在-50 oC反應4小時可以以78%的產率得到產物cis-6a (d.r. = 99:1)(Table 1, entry 8)。

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(圖片來源:Nat. Commun.

在得到最優條件后,作者對此反應的底物范圍進行探索(Fig. 3)。實驗結果表明無論吸電子基(F,Cl,Br,CF3)還是供電子基(Me,tBu,OMe,OiPr)以及雜環(3-噻吩基、3-呋喃基)均可以兼容此反應。遺憾的是,當苯環對位連有甲氧基時,可能由于產物不穩定并沒有得到相應的產物。盡管利用5l(苯環對位連有異丙氧基)可以實現反應并通過核磁粗譜觀察到產物6l,但是其在利用硅膠柱層析純化的過程中會發生降解得到相應的烯烴7。此外,在冰箱里長時間儲存后,也會發生脫硫過程得到烯烴7(Fig. 4)。

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(圖片來源:Nat. Commun.

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(圖片來源:Nat. Commun.

接下來,作者對此轉化的反應機理進行初步探索(Fig. 5)。由于環硫乙烷的順式構型可能是由反式硫羰基葉立德通過立體定向4π-電環化反應形成的。因此,作者分別利用N-苯基馬來酰亞胺和馬來酸酐捕獲到了假定的反式硫羰基葉立德中間體8,并成功地獲得了1,3-偶極環加成產物9a9b(Fig. 5a)。此外,當作者在體系中同時加入5a5f (5a : 5f = 1:1)時,僅分別觀察到產物6a6f,而并沒有觀察到交叉產物6af,因此可以排除分子間的反應路徑(Fig. 5b)。

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(圖片來源:Nat. Commun.

為了進一步探索機理細節,作者進行了DFT計算(Fig. 6)。通過計算得出反應首先通過5a與二聚的LR配位形成Int I,隨后通過環化得到Int II,從而實現了形式上的[3+2]環加成過程。Int II受到形成穩定P=O鍵的驅動,可以轉化為兩性離子中間體Int III。接著Int III中的重氮部分受到分子內活性硫負離子的親核進攻得到反式噻二唑啉中間體Int IV,并釋放氧化的LR類似物10接下來Int IV可以釋放氮氣得到Int V。最后,Int V經歷4π-電環化得到順式環硫乙烷產物II

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(圖片來源:Nat. Commun.

總結

韓國光州科學技術院Jun-Ho ChoiWon-jin Chung課題組利用勞森試劑(LR)作為簡單易得的硫源,在溫和條件下高立體選擇性的實現了順式環硫乙烷的合成。反應具有良好的底物適應性和官能團兼容性。DFT計算表明反式硫代羰基葉立德的4π-電環化是調控產物立體構型的關鍵。此反應的發展為高立體選擇性實現環硫乙烷的合成提供了一種新的策略。




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