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Lenacapavir是一款first-in-class長效HIV衣殼抑制劑，可以通過干擾病毒生命周期的多個重要步驟來抑制HIV-1的復制，包括抑制由病毒衣殼介導的HIV-1前病毒DNA的攝取、組裝和釋放，以及病毒衣殼核心的形成，而且對其它現有藥物類型沒有已知的交叉耐藥性。

Lenacapavir獲批代表著一項重要的突破性創新療法的誕生，這對治療選擇非常有限的耐多藥HIV感染者具有變革性潛力。該藥物也為病患提供了一種創新的治療方案，幫助解決實現病毒抑制方面的障礙，并解決了耐多藥HIV感染者中存在的高度未滿足的醫療需求。

HIV Capsid艾滋病病毒衣殼（一種包圍并保護病毒遺傳物質和必需酶的蛋白質）是治療艾滋病及對抗HIV耐藥的極具潛力的靶點。其實針對該靶點，吉利德公司早已在2006年就介入布局并開展系統研究。自從2009年衣殼六聚物的晶體結構首次公布【2】，精確描繪出構成人類艾滋病病毒(HIV)衣殼的CA蛋白六聚物結構圖，這給尋找艾滋病治療新法帶來了曙光。一年后美國輝瑞公司首次發表關于衣殼抑制劑與衣殼蛋白結合的晶體結構。但后來由于其化合物活性一般，最終未能進入臨床開發階段。吉利德公司的藥化研究人員隨后通過合成、篩選等手段尋找出合適的小分子化合物來阻礙HIV衣殼的形成或摧毀衣殼從而達到削弱甚至殺死HIV病毒的目的。在眾多研究者的不懈努力與密切合作下，吉利德公司不負眾望終于在4000多個分子中找到Lenacapavir（GS-6207）并于2018年11月起開展臨床研究【3】。2019年 5月美國 FDA授予Lenacapavir突破性藥物資格（Breakthrough Therapy Designation），聯合其他抗逆轉錄病毒藥物，用于既往已接受過多種療法的耐多藥 HIV-1感染者。直到今年8月22日首個HIV衣殼抑制劑Lenacapavir被歐洲委員會正式批準上市，數以千計的醫藥科研工作者前仆后繼，歷經十多年的辛勤付出終于修成正果，最終實現了造福HIV病患的偉大愿景。

lenacapavir的此次獲得批準是基于一項雙盲、安慰劑對照的全球多中心II/III期CAPELLA研究數據，旨在評估lenacapavir與優化背景治療方案聯合用于既往接受過多次治療、多重耐藥HIV患者的療效與安全性。在患者群體中，83%（n=30/36）的受試者接受優化背景治療方案的基礎上加用lenacapavir的受試者在第52周時達到無法檢測到病毒載量。而且在安全性方面，試驗過程中未出現與lenacapavir相關的嚴重不良事件。

吉利德科學公司董事會主席兼首席執行官Daniel O'Day表示：“Lenacapavir是一種獨特而有效的藥物，具有靈活的劑量選擇潛力。自今天批準之后，對于對抗耐多藥艾滋病病毒的患者來說，這將是唯一一種每年兩次的治療方法。我們的目標是在未來提供多種長期有效的選擇，相信這將對結束艾滋病毒流行產生根本影響。”

新藥研發項目征程絕非一帆風順，吉利德的衣殼抑制劑開發項目也是如此。今年2月FDA曾因Lenacapavir注射劑的玻璃瓶包材拒絕批準其NDA，此藥多項臨床試驗也被叫停，主要原因是其與硼硅酸鹽玻璃瓶存在相容性有關的化學制造和控制（CMC）問題。FDA聲稱，藥物與容器有可能發生相互作用，進而產生亞可見的玻璃微粒。吉利德隨后將之前的硼硅酸鹽玻璃瓶替換為鋁硅酸鹽玻璃瓶，在提交NDA的同時附帶全面的CMC數據來支撐新容器的使用。據悉，今年7月美國FDA重新接受了lenacapavir的新藥申請（NDA）審評資料的重新提交，PDUFA日期為2022年12月27日。

參考文獻：

【1】https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2022/8/gilead-announces-first-global-regulatory-approval-of-sunlenca-lenacapavir-the-only-twiceyearly-hiv-treatment-option

【2】X-Ray Structures of the Hexameric Building Block of the HIV Capsid. Pornillos, Owen et al.  Cell , Volume 137 , Issue 7 , 1282 – 1292;

【3】Link, J.O., Rhee, M.S., Tse, W.C. et al. Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule. Nature 584, 614–618 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2443-1