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Angew：廈大葉龍武課題組實現經由羰基葉立德的不對稱環化反應

來源：化學加      2022-08-20
導讀：近日，廈門大學化學化工學院葉龍武教授課題組報道了一種基于遠程立體化學控制策略實現了1,5-二炔與羰基化合物經由羰基葉立德中間體的不對稱環化反應，合成了一系列手性四取代環氧乙烷和二氫呋喃化合物。相關成果發表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI：10.1002/anie.202210637）。

正文

羰基葉立德作為一種高活性的有機合成中間體被廣泛應用于氧雜環骨架的構建，其中金屬卡賓與羰基化合物的環氧化反應作為一種構筑環氧乙烷骨架的有效手段，自從2001年由Michael P. Doyle教授首次系統報道以來引起了化學家們極大的研究興趣。然而，該領域的不對稱催化問題長期以來沒有得到很好的解決，究其原因主要是原位生成的羰基葉立德中間體上的金屬催化劑的解離速度遠遠快于環化速度。因此，直接通過金屬催化劑上的手性配體來調控產物的立體選擇性極具挑戰性（圖1a）。

近日，葉龍武教授課題組基于先前課題組有關銅催化1,5-二炔不對稱環化反應（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16961; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 7618; Chem. Sci. 2021, 12, 9466; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115554）的研究基礎，以廉價金屬銅作為催化劑，以上海有機所唐勇院士課題組發展的帶有大位阻邊臂的雙噁唑啉作為手性配體，通過遠程立體化學控制策略，成功實現了1,5-二炔與羰基化合物經由羰基葉立德中間體的不對稱環化反應，并且在該工作中首次實現了烯基陽離子對羰基的捕獲（圖1b）。 

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圖1. 經由羰基葉立德的環氧化反應（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者通過條件篩選發現，大位阻的雙噁唑啉配體對提高產物的對映選擇性和非對映選擇性至關重要，在最優反應條件下，1,5-二炔與芳基芳基酮反應能以中等到優秀的收率和對映選擇性實現具有高挑戰性的手性四取代環氧化合物的不對稱合成，特別是對于非對稱的芳基芳基酮也能以優秀的收率、對映和非對映選擇性得到含有連續兩個手性季碳中心的四芳基取代環氧化合物（圖 2，圖3）。

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圖 2. 底物拓展表一（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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圖3. 底物拓展表二（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
有趣的是，當作者進一步用使用α,β–不飽和酮代替芳基芳基酮時，并沒有觀察到環氧產物的生成，而是選擇性的得到了二氫呋喃產物，對該反應進行進一步詳細的條件篩選后發現，該反應也能以優秀的收率、對映和非對映選擇性得到手性二氫呋喃產物，并且對于不同種類的炔烴和羰基化合物都具有很好的官能團耐受性（圖4，圖5）。 
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圖4. 底物拓展表三（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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圖 5. 底物拓展表四（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 
該反應能進行克級規模放大，具有較好的應用潛力。通過NBS溴化很容易在產物中引入溴原子，這為后續通過過渡金屬催化的偶聯反應合成復雜分子提供了可能。此外，通過D-A加成和環氧化開環能分別制備得到結構復雜的多環和四氫呋喃產物，并且，在衍生化過程中，產物的ee值始終得到很好的保留（圖 6）。
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圖 6. 產物衍生化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
結合理論計算和前期研究工作的結果，作者提出了可能的反應機理。在手性銅催化劑的活化下，通過1,5-二炔環化得到的烯基陽離子中間體A1能被體系內的二苯甲酮捕獲得到氧鎓離子中間體B1，隨后經由羰基葉立德中間體關環得到環氧中間體C1，最后通過形式上[1,4-H]-遷移和去金屬化得到最終產物（圖7）。此外，通過對中間體B1到C1過程進行探究發現，過渡態TSB1-R的能量比過渡態TSB1-S的低1.8 kcal mol-1，因此能以92%的ee值得到R-構型的環氧化合物，與實驗結果相符（圖8）。
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圖 7. 反應機理（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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圖 8. 機理研究–對映選擇性起源（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）


總結

廈門大學葉龍武教授課題組在前期有關銅催化1,5-二炔不對稱環化反應的基礎上，通過遠程立體化學控制策略避免了金屬的解離，從而順利實現了銅催化1,5-二炔與羰基化合物經由羰基葉立德中間體的不對稱環化反應，多樣性和原子經濟性的得到了手性四取代環氧乙烷和二氫呋喃類化合物，另一方面，該反應的實現也為基于烯基陽離子的不對稱轉化提供了新思路。最后，作者通過密度泛函理論（DFT）計算，進一步明析了該類反應的機理和不對稱控制模式。



文獻詳情：

Lin-Jun Qi, Cui-Ting Li, Zheng-Qi Huang, Jia-Tian Jiang, Xin-Qi Zhu, Xin Lu*, Long-Wu Ye*. Enantioselective Copper-Catalyzed Formal [2+1] and [4+1] Annulations of Diynes with Ketones via Carbonyl. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202210637

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