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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Drak2（DAP激酶相關的凋亡誘導蛋白激酶2）是一種參與調節不適當T細胞活化的信號分子。它的抑制作用可促進小鼠對自身免疫的抵抗力，同時不會削弱它們對病毒和細菌感染的免疫反應。由于Drak2在腫瘤發生中沒有作用，它可能是一種選擇性和有前途的藥物靶點，可對抗自身免疫性疾病，且不會增加病毒/細菌感染或腫瘤發展的風險。然而，小分子Drak2抑制劑仍非常稀缺。2019年，化學家們從Alstonia Scholaris中分離出一種新型單萜吲哚生物堿alstonlarsine A（1），并在微摩爾范圍內具有Drak2抑制活性（Figure 1）。其中，alstonlarsine A（1）具有9-氮雜三環[4.3.1.0]癸烷骨架以及五個手性中心（其中兩個是季碳手性中心）。近日，貝爾格萊德大學Zorana Ferjancic與Filip Bihelovic團隊報道了(+)-alstonlarsine A（1）的對映選擇性全合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者對(+)-alstonlarsine A（1）進行了逆合成分析（Scheme 1）。(+)-alstonlarsine A（1）可通過烯胺衍生物2經分子內的Diels-Alder環加成反應生成。同時，三環仲胺3與乙醛的縮合可原位生成烯胺衍生物2，從而引發分子內反電子需求（inverse-electron-demand）的去芳構化Diels-Alder環加成反應。作者認為，通過多米諾串聯反應可一步構建(+)-alstonlarsine A（1）中的兩個新環、一個C-N鍵、兩個C-C鍵和三個新的手性中心。三環仲胺3中的環庚烯單元，可通過吲哚衍生物5的C₍₂₎-H鍵官能團化以及隨后分子內 Horner-Wadsworth-Emmons（HWE）反應合成。具有季碳手性中心的吲哚衍生物5，可通過光學純的β-高色氨酸（β-homotryptophan）衍生物6經非對映選擇性烷基化/aldol加成反應獲得。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

根據β-氨基酸衍生物進行非對映選擇性α-烷基化的相關研究，作者認為N-Tosyl-β-高色氨酸甲酯（6-Ts）是α-烷基化/aldol加成串聯過程的有效底物。雖然，6-Ts可在茍刻條件下（LDA、HMPA、MeI）順利進行α-甲基化反應，但隨后6-Me-Ts與乙醛進行aldol反應時，反應失敗（Scheme 2, part A）。經過大量的研究后發現，此類反應需使用一些不易進行β-消除且空間要求較低的底物，如高色氨酸β-內酰胺衍生物7（Scheme 2, part B）。底物7可在較溫和的條件下順利進行甲基化反應，以幾乎定量的收率獲得甲基化中間體8。中間體8可與乙醛進行aldol反應，生成具有季碳手性中心的中間體9，且具有出色的非對映選擇性。隨后，中間體9中的羥基保護以及N-保護基的交換后，可獲得克級中間體11。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來，作者開始對吲哚環的官能團化反應進行了研究（Scheme 3）。作者認為，在吲哚衍生物C-2位引入膦酰基乙酸酯（phosphonoacetate）單元，再通過分子內Horner-Wadsworth-Emmons反應，可實現七元環的構建。鑒于從重氮丙二酸二甲酯衍生的銅-卡賓類化合物形式插入C-H鍵的相關報道，作者認為重氮膦酰基乙酸酯應可進行相似的轉化。研究表明，Cu(acac)₂催化3-取代吲哚12與重氮膦酰基乙酸酯13反應時，可獲得預期的C-2官能團化化合物14。同時，作者發現，（1）游離吲哚氮底物比N-烷基化底物反應更快，并以良好的收率形成相應的產物（14a、14d、14f、14g）；（2）缺電子的N-Boc吲哚衍生物未發生反應；（3）吲哚環的C-3位含有空間位阻較大的取代基，可防止C₍₂₎-H鍵的插入，僅獲得N-H鍵插入的化合物15c。此外，在對分子內Horner-Wadsworth-Emmons反應研究后發現，在LiBr/Et₃N條件下，14d-14g衍生的醛，均可順利進行環化反應，從而有效地構建了六-八環中間體16d-16g。值得注意的是，該策略是首次將HWE反應用于環庚烯并[b]吲哚骨架的構建。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

因此，吲哚衍生物11在銅-卡賓插入條件下，可區域選擇性獲得膦酸酯中間體17（4.5 g，83%的收率）。中間體17中的β-內酰胺單元經還原斷裂可生成一級醇中間體18，經IBX氧化，可獲得醛中間體19。中間體19經分子內 Horner-Wadsworth-Emmons反應，可獲得關鍵的三環中間體20（大于2 g）。中間體20中經吲哚單元N-H鍵的保護以及N-甲基化后，可獲得中間體21。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在酸性條件下，中間體21中的兩個Boc基團脫保護后，可獲得胺中間體22，從而為關鍵的多米諾串聯反應奠定了基礎（Scheme 5）。中間體22與乙醛反應，可原位生成烯胺中間體23。中間體23可順利進行（形式）分子內去芳構化Diels-Alder環加成，獲得五環中間體24。值得注意的是，通過該多米諾串聯反應，可在一步過程中實現一個C-N鍵、兩個C-C鍵、三個手性中心以及五環骨架的兩個環的構建。最后，通過大量條件的優化后發現，中間體24使用LiAlH₄還原時，在NaH存在下，可選擇性去除乙酸酯基團，獲得一級醇中間體25。中間體25在Corey-Kim條件下進行氧化，從而完成了(+)-alstonlarsine A（1）的不對稱全合成。合成產物（160 mg）的所有譜圖數據與分離的(+)-alstonlarsine A（1）的譜圖數據一致。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結：

貝爾格萊德大學Zorana Ferjancic與Filip Bihelovic團隊報道了(+)-alstonlarsine A（1）的對映選擇性全合成，涉及關鍵的多米諾串聯過程（原位形成烯胺/Diels-Alder反應），可在一步過程中實現一個C-N鍵、兩個C-C鍵、三個手性中心以及五環骨架的兩個環的構建。此外，通過將吲哚衍生物C₍₂₎-H鍵的官能團化與分子內Horner-Wadsworth-Emmons反應相結合，從而實現了環庚烯并[b]吲哚骨架的構建，并可用于其它吲哚并六-八元環的稠合三環骨架的構建。