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疼痛是臨床常見癥狀，術(shù)后疼痛、癌痛及神經(jīng)病理性疼痛仍是目前臨床上需要面對(duì)的挑戰(zhàn)。及時(shí)、有效且安全的鎮(zhèn)痛療法對(duì)改善患者生活質(zhì)量、提高疾病治療效果及改進(jìn)醫(yī)療資源的利用都具有積極意義。嗎啡、哌替啶等阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、抗痛譜廣，但用藥受到呼吸抑制、成癮及便秘等嚴(yán)重不良反應(yīng)的限制。Kappa受體是當(dāng)前鎮(zhèn)痛藥物研究的一個(gè)重要靶點(diǎn)，早期以U50488為代表的芳香乙酰乙二胺類κ激動(dòng)劑因焦慮、幻覺、鎮(zhèn)靜等問題無法成藥；嗎啡喃結(jié)構(gòu)的納呋拉啡雖克服了焦慮的副作用，但因明顯的鎮(zhèn)靜副作用而無法作為鎮(zhèn)痛藥物成藥。

研究團(tuán)隊(duì)選擇成藥性優(yōu)良、前期工作扎實(shí)的嗎啡喃類為研究骨架，在對(duì)kappa受體激動(dòng)劑進(jìn)行系統(tǒng)探索、構(gòu)效關(guān)系分析及藥理學(xué)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成了一系列7α-甲基-7β-芳基奧維醇及奈培酮類似物，通過體外篩選及體內(nèi)藥理活性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)效高選擇性kappa受體激動(dòng)劑SLL-627。

圖1. 本研究工作的主要研究結(jié)果概況

SLL-627對(duì)kappa受體具有極強(qiáng)的激動(dòng)活性及超高的亞型選擇性，并在小鼠熱板、扭體等鎮(zhèn)痛模型中表現(xiàn)出了通過kappa受體介導(dǎo)的強(qiáng)效且長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛效果。在中樞副作用方面，SLL-627在小鼠條件位置厭惡（Conditioned Place Aversion）、自主活動(dòng)（Locomotor Activity）和轉(zhuǎn)棒（Rotarod Test）中的焦慮及鎮(zhèn)靜表現(xiàn)明顯弱于經(jīng)典kappa受體激動(dòng)劑。

本研究工作自2016年啟動(dòng)以來，克服了合成方法受阻、活性逆轉(zhuǎn)、構(gòu)型判定、行為學(xué)評(píng)價(jià)等困難和挑戰(zhàn)，初步回答了研究初期提出的絕對(duì)構(gòu)型判定、構(gòu)效關(guān)系確立、差向異構(gòu)體、羰基還原物活性、體內(nèi)及副作用表現(xiàn)等關(guān)鍵問題。突破了目前奧維醇類以7α-構(gòu)型為優(yōu)勢(shì)活性構(gòu)型及團(tuán)隊(duì)在前期研究中提出“長(zhǎng)分子結(jié)構(gòu)”為低鎮(zhèn)靜性骨架的限制，為擴(kuò)大kappa激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)多樣性、實(shí)現(xiàn)其藥效與中樞副作用的劑量分離提供了依據(jù)。而SLL-627作為本研究團(tuán)隊(duì)在嗎啡喃類骨架中發(fā)現(xiàn)的又一全新結(jié)構(gòu)的高選擇性kappa受體激動(dòng)劑，目前正在通過進(jìn)一步研究對(duì)其臨床前轉(zhuǎn)化潛力進(jìn)行評(píng)估。

復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院2020級(jí)博士生孔令輝、博士后湯思源和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所2019級(jí)博士生舒雪蓮、上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)2018級(jí)碩士葉榮榮為本文共同第一作者；復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院邵黎明教授和李煒副教授、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所劉景根研究員和王瑜珺研究員為本文的共同通訊作者。文中也對(duì)近期故去的本文共同作者仇綴百教授表達(dá)了誠(chéng)摯的敬意，感謝其在鎮(zhèn)痛藥物與阿片受體配基研究方向上對(duì)研究團(tuán)隊(duì)的指導(dǎo)以及對(duì)本工作的貢獻(xiàn)。本工作得到了國(guó)家科技部“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”基礎(chǔ)研究領(lǐng)域項(xiàng)目和深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院項(xiàng)目的資助。

參考資料：https://spfdu.fudan.edu.cn/f2/33/c28384a455219/page.htm