聯苯類骨架廣泛存在于天然產物分子以及藥物分子中，具有重要的研究意義。傳統合成聯苯分子主要依賴于偶聯的方法，這類方法要求兩種芳環底物需要提前預裝鹵素或類鹵素官能團，從而確保反應的選擇性。近些年來，伴隨著碳氫鍵活化領域的不斷發展，芳環直接C-H活化為聯苯類分子的合成提供了新的思路。然而要實現該反應轉化仍具有以下挑戰：1）芳環上存在多個C-H鍵反應位點時，如何高選擇性的實現單一位點的反應轉化；2）早期合成工作中，芳環C-H鍵活化底物局限且雜芳環類底物不兼容，限制了反應的進一步運用（Figure 1a）；3）如何開發出更高效的催化體系，使得芳環C-H鍵活化能夠作為一種工具真正運用到天然產物分子以及藥物分子的后期修飾中。
Fig. 1 Expanding chemical space by para-C-H arylation.（圖片來源：Nat. Commun.）帶著這些挑戰，印度理工學院孟買分校的Lahiri教授、Maiti教授以及科羅拉多州立大學Paton教授三人合作報道了一例鈀催化條件下，以氰基取代的聯苯為遠程導向基的芳基對位C-H鍵活化反應（Figure 1b）。該文章的亮點在于：1）反應展現出非常好的區域選擇性以及官能團兼容性，不同的N、O、S雜原子均可以與反應體系兼容，并且可以運用于天然產物分子以及藥物分子的后期修飾。2）機理實驗結合DFT計算驗證了反應決速步為：芳基碘化物對鈀金屬中心的氧化加成。同時，由于對位C-H鍵活化形成的大環金屬中間體張力較小，決定了反應本身的高區域選擇性。
Fig. 2 Scope of para-arylation.（圖片來源：Nat. Commun.）通過對反應條件探索，作者得到的最優反應條件為：以Pd(OAc) 2為催化劑，氰基取代的聯苯（DG1）為導向基，N-Fmoc-Gly-OH為配體，Ag2SO4和Cr2Cu2O5為共氧化劑，LiOAc?2H2O為堿，HFIP為溶劑，在80 oC條件下反應24 h能夠以最高的產率得到目標產物。進一步的，在最優條件下，作者對反應的官能團兼容性進行了考察（Figure 2）。首先是帶有不同官能團的芳基碘化物，如：硝基（3aa）、酯基（3ab）、醚（3ac-3ag）、羰基（3al）、醛基（3ao）等，不同的雜環，如：噻吩（3au）、呋喃（3gv）、喹啉（3aw）等均能夠與反應體系兼容。另外，作者也對芳基上的取代基進行了考察，不同位置取代的供吸電子基如：甲氧基（3cx和3fm）、三氟甲基（3dm）、三氟甲硫基（3el）、萘環（3pl和3pm）都能夠以中等到良好的產率得到目標產物。值得注意的是，該反應不僅僅展現出非常好的官能團兼容性，它的區域選擇性也非常好。
Fig. 3 Scope of para-arylation.（圖片來源：Nat. Commun.）鑒于該反應強大的官能團兼容性，作者考慮是否能將該反應策略運用于天然產物分子以及藥物分子的后期修飾上（Figure 3）。不同類型的單糖如：D-葡萄糖（5aa）、D-半乳糖（5ab）、D-甘露糖（5ac和5tc），L-鼠李糖（5ad）、D-木糖（5qe）；二糖如：D-麥芽糖（5kf）、D-乳糖（5kg、5cg和5sg）和D-纖維二糖(5kh 和 5ch) 均能夠與反應體系兼容。藥物分子如：α-熊果苷（5ni），β-熊果苷（5oj和5cj），水楊酸(5kk、5uk和5sk)和酮洛芬（5al）都可以得到對位C-H活化的產物。
Fig. 4 Applications.（圖片來源：Nat. Commun.）對位C-H活化的產物也可以發生進一步的轉化。在PTSA條件下，DG1發生脫除得到硅醇化合物6，隨后在鈀催化條件下與丙烯酸乙酯發生二次C-H活化得到產物7和8（Figure 4a）。而在TBAF條件下，硅連接的導向基可以發生完全脫除得到產物9和10（Figure 4b）。在不同氧化條件下，C-Si可以發生轉化得到醛化合物11（Figure 4c）和醇12（Figure 4d）。另外，C-Si可以作為親核試劑進攻醛基得到產物14（Figure 4e）。最后，作者也將該方法運用于藥物分子聯苯芐唑的合成（Figure 4f）。
Fig. 5 Mechanistic studies.（圖片來源：Nat. Commun.）作者結合實驗以及DFT計算對整個反應過程以及選擇性進行了解釋（Figure 5）。首先，動力學同位素實驗表明C-H斷裂過程不是反應的決速步（kH/kD = 1.03）。在導向基的配位作用下，金屬鈀發生配位形成int1，甘氨酸作為配體可以有效的降低C-H活化反應過程的能壘，隨后芳基碘化物與int 4a發生氧化加成形成中間體int 7a，再進行還原消除得到目標產物。從反應的勢能圖可以看出，氧化加成步驟（由int 5a到int 7a）經歷過渡態ts-6a需要最高的反應能壘27.1 kcal/mol，為反應的決速步。同時，作者也對反應高的區域選擇性進行了解釋，通過計算發現鄰位和間位C-H活化中間體所需的能量分別為3.7 kal/mol和 2.5 kal/mol，而對位C-H活化所需能量最低，并且從StrainViz得到的中間體可視化圖中可以看出，對位C-H活化中間體的環張力最低。
該份工作基于鈀催化芳基對位高選擇性C-H鍵活化的策略，實現了不同天然產物分子以及藥物分子的后期修飾。反應展現出高的區域選擇性以及官能團兼容性。機理實驗進一步驗證了鈀金屬中心的氧化加成為反應決速步驟，同時指出了大環金屬中間體較小的張力為反應高對位選擇性的原因。
文獻詳情：
Sudip Maiti, Yingzi Li, Sheuli Sasmal, Srimanta Guin, Trisha Bhattacharya, Goutam Kumar Lahiri*, Robert S. Paton *, Debabrata Maiti*. Expanding chemical space by para-C?H arylation of arenes. Nat. Commun. 2022. https://doi.10.1038/s41467-022-31506-x
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