在合成官能團化的芳烴中，芳烴選擇性的C–H活化一直都具有挑戰性。在已知的合成策略中，使用雜原子導向策略可以精準實現芳烴的鄰位、間位、甚至是對位的官能團化。然而，對于不含有其他官能團的烷基芳烴，由于其烷基只有極弱的導向能力，導致選擇性的C–H活化十分困難，反應一般得到多種混合產物。當然也有一些例外，如對稱的二烷基取代芳烴，會在立體位阻較小的位置引入官能團，還有一些單取代烷基芳烴，也有報道稱可以選擇性地實現間位或對位C–H活化。
圖1.烷基芳烴的C–H活化模式（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）如圖1所示，非官能團化的烷基芳烴通常是由親電試劑或過渡金屬活化，得到鄰位取代的產物收率低于67%。在圖1A中，烷基的親電取代反應通常得到鄰對位取代的混合物，因為該反應的區域選擇性一般是由電子效應控制的。對比而言，過渡金屬參與的烷基芳烴C–H活化反應一般得到間位和對位取代的產物，且通常比例為2:1，說明空間位阻較小的C–H鍵更容易被金屬活化（圖1B）。在之前的研究中，這類反應中鄰位的區域性幾乎都不超過58%。在本文中，作者使用簡單的銥配合物，實現了烷基芳烴的選擇性鄰位C–H活化，而反應成功的關鍵就在于他們發現一種稀有的銥配合物，使得烷基可以作為一個有效的導向基團（圖1C）。
圖2. 銥參與的烷基芳烴鄰位C–H氧化加成反應研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）在之前的工作（Chem. Commun.2021, 57, 7894–7897）中，作者利用金屬銥配合物Cp*Ir(η4-methylarene)（Cp*為五甲基環戊二烯基）實現了甲基芳烴的芐位C–H活化?；诖?，在本文研究中，他們繼續使用配合物Cp*Ir(η4-alkylarene) 1，計劃將反應底物拓展到其他一級和二級烷基取代的芳烴，卻意外地得到了一系列區域選擇性與之前工作不同的鄰位C–H活化產物（圖2）。異丙基苯配合物1a與PMe3在正己烷中100 °C加熱條件下完全轉化為鄰位C–H氧化加成的產物——芳基銥氫化物2a。當使用更大位阻的PPh3配體時，對應的配合物產物2a-Ph收率為67%，結構也通過單晶衍射分析確認。另外，反應不加入配體時會得到多種復雜的產物。隨后，作者將一系列烷基芳烴銥配合物1a-n與PMe3進行反應，以考察芳烴上取代基對其C–H鍵氧化加成的區域選擇性的影響。如圖2C所示，多種銥配合物都能以較高的收率得到（87-99%）。通過對比產物2a-e（二級烷基取代基）與2f-e（一級烷基取代基）發現一些規律：烷基取代基級數越大，鄰位的選擇性越高。有一個例外就是取代基較大的新戊基苯（21，一級烷基取代基），最終以91%的鄰位選擇性得到目標銥配合物。相較而言，取代基最小的甲苯卻無法得到鄰位C–H活化產物，而是得到芐位C–H活化的氫化物2k。顯然，該反應鄰位選擇性的規律是，二級烷基 >一級烷基 >> 甲基，與經典的烷基芳烴的親電取代反應及已知的烷基芳烴C–H氧化加成進行對比（圖1A和B）可以發現，該反應呈現的選擇性完全不同。以對異丙基甲苯所得到的產物2m為例，該反應芳環上的C–H氧化加成只發生在位阻更大的異丙基的鄰位，而沒有得到甲基鄰位金屬化的產物。
圖3. 反應機理研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）為了解釋該反應反常的區域選擇性，作者選用配合物1l在氘代環己烷-d12中對該反應的機理進行了研究。動力學KIE實驗（1H NMR）研究表明，該反應對于底物1l為一級，對于配體PMe3為零級，同時該實驗還說明產物與氘代溶劑之間不存在H/D交換（圖3A）。隨后，作者分別研究配合物1l和芳環被氘代的配合物1l-d4的初始反應速率，結果表明鄰位的C–H鍵并沒有參與反應的決速步（圖3B）。另外，作者在研究氘代底物1l-d4還發現出乎意料的結果：被取代的芳環上的D并沒有轉移到中心金屬銥上，核磁分析表明金屬銥的配體是H而不是D，而D被轉移到異丙基的兩個甲基上。作者認為，此結果可能是由配體D與兩個甲基之間的分子內H/D重新分配導致的，并且該重新分配過程發生在反應的某一中間體。
圖4. 反應機理研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）隨后，作者根據銥配合物1l鄰位選擇性的實驗結果提出了可能的反應歷程，并對其進行了計算。圖4中path 1 展示了能量最低的反應途徑：反應首先由1l生成η2-芳烴中間體3，隨后異丙基上芐位的H發生C–H鍵氧化加成，所得到的η3-芐基氫配合物4經過銥插入到鄰位C–H從而異構化為環銥中間體5，其芐位的C–H快速消除形成配位不飽和的芳基氫物種6，繼續與PMe3配體配位從而得到了最終產物2l。作者認為，由于生成4個中間體的能量相近，無法判斷反應的決速步，只能從上述KIE實驗確定中間體4所發生的芳環C–H氧化加成不是反應的決速步。另一方面，該機理研究解釋了銥η3-芳烴配合物進行選擇性的鄰位C–H活化的原因：反應從動力學和熱力學上都有利于芳環鄰位的C–H活化，不利于競爭反應芐位的C–H活化，并且，芳環鄰位的C–H活化從動力學上有利歸因于烷基特殊的導向作用。配位的烷基芳烴底物通過最初的芐位C–H活化從而將金屬銥綁定在鄰位，從而促進后續鄰位C–H鍵氧化加成得到中間體5。從圖4A中還可以看出，經歷兩次C–H鍵氧化加成的能壘（path 1）比直接的鄰位C–H鍵氧化加成（path 2）要低。另一方面，底物1l的鄰位C–H活化在熱力學上比競爭的芐位C–H活化更有優勢（圖4，path 3），與之前甲基芳烴得到芐位金屬化產物的結果對比可以發現，芳烴上烷基取代基級數越高，形成的芐基金屬配合物中間體越不穩定，就越有利于生成芳基鄰位C–H活化產物。最后，對于圖3C中氘代實驗的結果，作者提出了可能的反應歷程進行解釋。他們認為，氘代配合物2l-d4經由圖4A中path 1得到氘代中間體6-iso-d4和6-d4，初步計算表明，這兩個中間體之間存在平衡，可能是通過兩個五元環銥物種8-iso-d4和8-d4，即在該過程中產生了H/D重新分配。總之，Alexey G. Sergeev課題組采用概念上的新方法，實現了不含導向基的烷基芳烴的選擇性鄰位C–H活化，各類一級和二級烷基取代的芳烴均能以優良的選擇性得到鄰位C–H活化產物。作者證明了烷基取代基超越金屬介導的C–H活化對位阻最小的芳烴C–H鍵的典型偏好的能力是由銥瞬時插入芐基C–H鍵引起的，這使得銥能夠快速插入到鄰位C–H鍵，然后通過還原消除再生芐基C–H鍵。更大的烷基取代基增加了鄰位選擇性。所描述的化學方法在概念上代表了現有芳基C–H活化方法的新替代方案。另外，如何將該策略從化學計量的C–H活化反應轉移到催化量的C–H官能團化反應依然具有挑戰性，也需要進一步擴大反應底物范圍，提高反應的選擇性。如何設計合理的催化循環，可以由烷基芳烴直接生成關鍵的不飽和η2-烷基芳烴銥中間體，并且在C–H官能團化后能再次生成該中間體，也是該反應的未來研究方向。
文獻詳情：
Antony P. Y. Chan, Martin Jakoobi, Chenxu Wang, Robert T. O’Neill, Gu?lsevim S. S. Aydin, Nathan Halcovitch, Roman Boulatov, and Alexey G. Sergeev*.Selective ortho-C?H Activation in Arenes without Functional Groups. J. Am. Chem. Soc.2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c04621
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