髓細胞白血病-1 (MCL-1) 屬于B細胞淋巴瘤-2 (BCL-2) 蛋白家族成員之一，可作為細胞凋亡的調節因子，參與調節細胞存活等生理過程。MCL-1的過度表達存在于在各種血液瘤和實體瘤中，使得MCL-1成為治療癌癥的潛在靶標。近年來，隨著對MCL-1的結構基礎和致病機理的大量研究，許多制藥公司都致力于MCL-1高效抑制劑的研發。迄今為止，藥物化學家已經陸續報道了多種不同類型的MCL-1抑制劑，其中活性和安全性最為優異的是由楊森制藥公司（Janssen Pharnarceutcia）研發的JNJ-4355（Figure 1），其最顯著的特征之一是其存在聯芳基手性軸，且這個四取代的 Csp2-Csp2鍵對化合物的活性至關重要。聯芳基阻旋異構化合物越來越廣泛地出現在藥物分子、有機催化劑及手性配體之中。鑒于此，聯芳基阻旋異構體的不對稱合成受到了一定的關注，目前常見的合成方式包括聯芳基化合物的不對稱交叉偶聯；外消旋或前手性聯芳基化合物的不對稱修飾（如動力學拆分等）；中心手性向軸手性的傳遞及聯芳基化合物的去對稱化等。然而，過渡金屬催化的交叉偶聯反應因底物位阻、合成步驟冗長、條件嚴苛等因素嚴重阻礙其反應活性和選擇性，使得四鄰位取代聯芳基骨架的構建仍然是有機化學領域的一大難題。因此，發展高效合成聯芳基阻旋異構體的方法長期以來一直是有機化學家的研究重點。
近日，楊森制藥公司的Katharina Neufeld研究員發展了一類手性Suzuki-Miyaura偶聯/酶動力學拆分相結合的合成聯芳基阻旋異構體的方法，并成功實現了JNJ-4355的高效合成。相關成果發表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.2c02090）。
基于HTE技術，作者以N-取代吲哚（1）和吡唑硼酸（2）作為模型底物，對催化劑的配體進行了篩選（Table 1）。首先，作者發現以(S)-KenPhos (L1)、(S)- MOP (L2)和L3為配體時，反應僅以60:40er值和< 55:45 er值得到目標產物3。接著，作者在相同反應條件下，將配體替換成二茂鐵配體L4和單苯環配體L5時，發現反應對映選擇性略有提高。然后，作者繼續對一系列手性聯芳基單膦配體（L6-L24）進行篩選，發現以L10和L15為配體時，產物的選擇性顯著提高，但均無法同時達到最優的產率、非對映選擇性和對映選擇性，而以L22為配體時，反應能夠在保持良好產率的同時顯著提高選擇性。
基于篩選的最優配體，作者繼續對堿和反應溶劑進行了篩選（Table 2）。首先，作者發現以[Pd(dba)2]為催化劑和K3PO4為堿時，反應能以96%的分離產率和76:24 er值得到產物3。接著，作者在相同反應條件下，分別將催化劑和堿替換成[Pd(dba)2].CHCl3和K2CO3時，發現反應能保持優異的選擇性得到產物，但其反應產率顯著降低。然后，作者改變催化劑與配體用量比，發現反應產率同樣下降（81%）。最后，作者又嘗試改變溶劑或反應濃度，反應以76%-86%的分離產率得到目標產物。經過篩選，作者確定了[Pd(dba)2]為催化劑（2.5 mol％）、L22（2.75 mol％）為配體、K3PO4為堿和MeTHF/H2O為溶劑的最佳反應條件。
雖然通過手性Suzuki-Miyaura偶聯反應能夠以高產率得到化合物3，但其對映選擇性仍有待提高，因此，作者猜想是否能夠先將化合物3乙酰化，再利用生物催化水解得到手性豐富的S構型產物，從而達到分離的目的。基于此，作者對300余種商業可得的水解酶進行了篩選（Figure 2）。結果顯示，其中ChiralVision LIPX-T2-150XL (lipase Lipex 100L)、ChiralVisionRES-T2-150XL (lipase Resinase HT)和ChiralVision TLL-T2-150XL (lipase from Thermomyces lanuginose)三種催化劑表現出優異的選擇性。
為了驗證三種催化劑的選擇性，作者對多種不同的酰基供體進行了篩選（Figure 3）。結果顯示，以丙酸乙烯酯作為酰基化供體時，三種催化劑均表現出優異的選擇性，尤其是ChiralVision LIPX-T2-150XL。
接下來，作者以化合物3為底物，將丙酸乙烯酯作為酰基供體，利用ChiralVision LIPX-T2-150XL為生物催化劑，成功的以70%的分離產率和>200:1的er值得到目標構型產物3-(Sa)。
緊接著，為了驗證該拆分方法是否具有普適性，作者考察了多種不同結構的聯芳基阻旋異構體底物（Table 3 & Figure 4）。結果顯示，相比于化合物3，這些化合物不僅乙酰化的轉化率顯著降低，且E值均小于10。作者猜想乙二醇取代基對于反應選擇性具有至關重要的作用。然后，作者利用相同反應條件，對化合物6-9進行了拆分，雖然反應分離產率較低（28%-41%），但能夠保持優異的對映選擇性（>200:1）。
最后，作者利用開發的方法成功實現了JNJ-4355的高效合成（Scheme 2）。首先，以N-取代吲哚（1）和吡唑硼酸（2）作為反應底物，在標準條件下，以96%的分離產率得到化合物3，再經酶動力學拆分以>200:1的對映選擇性得到目標化合物3-(Sa)。然后，化合物3-(Sa)經羥基磺酰化和親核取代以兩步89%的產率得到化合物10，再經親核取代和PTSA脫保護基以87%的產率得到關鍵中間體12。最后，化合物12經分子內Mitsunobu反應得到化合物13，再經堿性條件水解得到目標產物。
總結：楊森制藥公司的Katharina Neufeld研究員報道了一類手性Suzuki-Miyaura偶聯/酶動力學拆分相結合的合成聯芳基阻旋異構體的方法，并成功實現了JNJ-4355的高效合成。該反應不僅條件溫和、官能團兼容性好以及立體選擇性高，在藥物化學和有機合成中具有一定實用性。
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文獻詳情：
Matthieu Jouffroy* and Katharina Neufeld*.Synthesis of Atropisomeric Biaryls via Chiral Suzuki–Miyaura/Enzymatic Kinetic Resolution.
ACS Catal.2022.https://doi.org/10.1021/acscatal.2c02090
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