（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）自1928年弗萊明（Fleming）發(fā)現(xiàn)青霉素以來(lái)，β-內(nèi)酰胺骨架廣泛存在于各類(lèi)抗生素中。經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素通常由雙環(huán)組成，但單環(huán)β-內(nèi)酰胺衍生物（稱(chēng)為monobactams）也表現(xiàn)出一定的生物學(xué)活性（Scheme 1A）。在合成β-內(nèi)酰胺的方法中，酰胺β-C(sp3)-H鍵的內(nèi)酰胺化反應(yīng)是一種合成β-內(nèi)酰胺的有效方法，其中使用廉價(jià)的脂肪族羧酸（Scheme 1B）。2013年，史炳鋒課題組報(bào)道了脂肪族酰胺β-內(nèi)酰胺化反應(yīng)的第一個(gè)例子，其中使用雙齒2-(吡啶基)異丙基（PIP）胺作為導(dǎo)向基團(tuán)（DG）。隨后，化學(xué)家們主要集中于各種DGS的設(shè)計(jì)以及第一排過(guò)渡金屬催化劑的開(kāi)發(fā)，涉及采用喹啉(吡啶)基-酰胺基的雙齒DGS，以促進(jìn)環(huán)金屬化和隨后的C-N還原消除過(guò)程。最近，有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于配體促進(jìn)β-內(nèi)酰胺化反應(yīng)的策略，其中使用雙齒DGs，但反應(yīng)需使用銀鹽和茍刻條件（微波輻照或高達(dá)160 oC）。過(guò)去的二十年來(lái)，Pd(II)/Pd(IV)-催化碳-碳和碳-雜鍵的形成策略急劇發(fā)展。與Pd(II)-催化領(lǐng)域相比，Pd(IV)最多可與六個(gè)配體配位，從而使反應(yīng)更為多樣化。2020年，余金權(quán)課題組報(bào)道了首例游離羧酸β-C(sp3)-H鍵的內(nèi)酰胺化反應(yīng)，其中使用TBHP作為氧化劑和β-氨基酸作為配體，從而合成一系列高張力的β-內(nèi)酰胺衍生物（Nature 2020, 577, 656.）。2021年，余金權(quán)課題組開(kāi)發(fā)了2-羥基吡啶配體促進(jìn)Pd(II)-催化氨基酸衍生天然酰胺γ-C(sp3)-H鍵的內(nèi)酰胺化反應(yīng)，其中使用TBHP作為終端氧化劑，但該配體對(duì)β-C-H鍵的內(nèi)酰胺化卻沒(méi)有反應(yīng)性（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 21657.）。近日，余金權(quán)課題組報(bào)道了一種基于磺酰基保護(hù)基團(tuán)（Ts、Mbs、Ns、Cs、SES和Ms）的脂肪族酰胺β-C(sp3)-H鍵的內(nèi)酰胺化反應(yīng)。其中，使用單保護(hù)的氨基乙硫醚配體對(duì)于反應(yīng)至關(guān)重要（Scheme 1C）。與其它C-H鍵的活化策略相比，該策略具有反應(yīng)條件溫和、易于擴(kuò)展、出色的選擇性以及使用實(shí)用的氧化劑和保護(hù)基團(tuán)等特點(diǎn)。通過(guò)后期衍生化實(shí)驗(yàn)，可獲得一系列生物學(xué)上具有價(jià)值的化合物，如β-氨基酸，γ-氨基醇和氮雜環(huán)丁烷。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以N-Ts保護(hù)的脂肪族酰胺1a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)β-C(sp3)-H鍵內(nèi)酰胺化反應(yīng)的配體篩選（Table 1）。當(dāng)以Pd(CH3CN)2Cl2作為催化劑，L16作為配體，Cs2CO3作為堿，TBHP作為氧化劑，在TFE（2,2,2-三氟乙醇）溶劑中60 oC下反應(yīng)12 h，可以75%的收率得到β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物2a。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，當(dāng)?shù)孜?/span>1中的保護(hù)基團(tuán)從Ts改為Mbs、4-Ns、4-Cs、SES、Ms時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物2b-2f，收率為52-72%。其次，含有α-偕-二甲基以及各種脂肪族鏈的脂肪族酰胺，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物2g-2y，收率為40-91%。其中，含有苯基（2j-2o，2u和2v）取代的底物也與TBHP體系兼容，雖然可能存在潛在反應(yīng)性的芳基或芐基C-H鍵。同時(shí)，衍生自吉非貝齊（gemfibrozil，一種降血脂的口服藥物）的脂肪族酰胺1q，可以77％的收率獲得相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物2q。此外，通過(guò)該策略還可合成螺旋β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物2z，收率為52％。對(duì)于反應(yīng)性較低的底物，可回收大多數(shù)起始原料。副產(chǎn)物包括開(kāi)環(huán)的氨基酯或氧化產(chǎn)物，類(lèi)似于使用配體L10觀(guān)察到的結(jié)果。使用略有不同的反應(yīng)條件，帶有α-氫的底物可獲得β-氨基酯產(chǎn)物（如2ae’）。位阻較少的β-內(nèi)酰胺很容易與醇進(jìn)行開(kāi)環(huán)。在該條件下，底物1al中的亞甲基C-H鍵沒(méi)有反應(yīng)性。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）與其它C-H鍵活化策略相比，該策略具有多個(gè)關(guān)鍵的優(yōu)勢(shì)：（1）使用廉價(jià)的TBHP作為唯一的氧化劑；（2）反應(yīng)對(duì)空氣和水分不敏感；（3）反應(yīng)擴(kuò)展性高。同時(shí)，考慮到一級(jí)C-H鍵的還原消除，該策略作為一種互補(bǔ)的方法，可用于合成β-無(wú)取代的β-內(nèi)酰胺化合物，這是使用DGs在β-內(nèi)酰胺化反應(yīng)中通常無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 2）。首先，2a經(jīng)NaOMe促進(jìn)的開(kāi)環(huán)反應(yīng)，可以95%的收率獲得β-氨基酯化合物3a。2a經(jīng)LAH促進(jìn)的還原反應(yīng)，可以97%的收率獲得γ-氨基醇化合物3b。3b可進(jìn)一步經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)，可以79%的收率獲得氮雜環(huán)丁烷化合物3c。其次，在THF中使用TBAF對(duì)2e進(jìn)行脫保護(hù)，可以40％的收率獲得化合物3d。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）總結(jié)：美國(guó)Scripps研究所余金權(quán)課題組報(bào)道了一種MPathio配體與鈀(II)催化劑促進(jìn)的脂肪族酰胺的β-內(nèi)酰胺化反應(yīng)。其中，使用TBHP作為唯一的氧化劑以及使用基于磺酰基作為保護(hù)基團(tuán)。此外，合成的β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物可進(jìn)一步衍生化為一系列具有價(jià)值的化合物，如β-氨基酸、γ-氨基醇和氮雜環(huán)丁烷。
文獻(xiàn)詳情：
Zhe Zhuang,Shuang Liu,Jin-Tang Cheng,Kap-Sun Yeung,Jennifer X. Qiao,Nicholas A. Meanwell,Jin-Quan Yu. Ligand-Enabled β-C(sp3)?H Lactamization of Tosyl-Protected Aliphatic Amides Using a Practical Oxidant. Angew. Chem. Int. Ed. 2022. https://doi/10.1002/anie.202207354.
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