（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）自1928年弗萊明（Fleming）發現青霉素以來，β-內酰胺骨架廣泛存在于各類抗生素中。經典的β-內酰胺抗生素通常由雙環組成，但單環β-內酰胺衍生物（稱為monobactams）也表現出一定的生物學活性（Scheme 1A）。在合成β-內酰胺的方法中，酰胺β-C(sp3)-H鍵的內酰胺化反應是一種合成β-內酰胺的有效方法，其中使用廉價的脂肪族羧酸（Scheme 1B）。2013年，史炳鋒課題組報道了脂肪族酰胺β-內酰胺化反應的第一個例子，其中使用雙齒2-(吡啶基)異丙基（PIP）胺作為導向基團（DG）。隨后，化學家們主要集中于各種DGS的設計以及第一排過渡金屬催化劑的開發，涉及采用喹啉(吡啶)基-酰胺基的雙齒DGS，以促進環金屬化和隨后的C-N還原消除過程。最近，有文獻報道關于配體促進β-內酰胺化反應的策略，其中使用雙齒DGs，但反應需使用銀鹽和茍刻條件（微波輻照或高達160 oC）。過去的二十年來，Pd(II)/Pd(IV)-催化碳-碳和碳-雜鍵的形成策略急劇發展。與Pd(II)-催化領域相比，Pd(IV)最多可與六個配體配位，從而使反應更為多樣化。2020年，余金權課題組報道了首例游離羧酸β-C(sp3)-H鍵的內酰胺化反應，其中使用TBHP作為氧化劑和β-氨基酸作為配體，從而合成一系列高張力的β-內酰胺衍生物（Nature 2020, 577, 656.）。2021年，余金權課題組開發了2-羥基吡啶配體促進Pd(II)-催化氨基酸衍生天然酰胺γ-C(sp3)-H鍵的內酰胺化反應，其中使用TBHP作為終端氧化劑，但該配體對β-C-H鍵的內酰胺化卻沒有反應性（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 21657.）。近日，余金權課題組報道了一種基于磺酰基保護基團（Ts、Mbs、Ns、Cs、SES和Ms）的脂肪族酰胺β-C(sp3)-H鍵的內酰胺化反應。其中，使用單保護的氨基乙硫醚配體對于反應至關重要（Scheme 1C）。與其它C-H鍵的活化策略相比，該策略具有反應條件溫和、易于擴展、出色的選擇性以及使用實用的氧化劑和保護基團等特點。通過后期衍生化實驗，可獲得一系列生物學上具有價值的化合物，如β-氨基酸，γ-氨基醇和氮雜環丁烷。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以N-Ts保護的脂肪族酰胺1a作為模型底物，進行了相關β-C(sp3)-H鍵內酰胺化反應的配體篩選（Table 1）。當以Pd(CH3CN)2Cl2作為催化劑，L16作為配體，Cs2CO3作為堿，TBHP作為氧化劑，在TFE（2,2,2-三氟乙醇）溶劑中60 oC下反應12 h，可以75%的收率得到β-內酰胺產物2a。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，當底物1中的保護基團從Ts改為Mbs、4-Ns、4-Cs、SES、Ms時，均可順利反應，獲得相應的β-內酰胺產物2b-2f，收率為52-72%。其次，含有α-偕-二甲基以及各種脂肪族鏈的脂肪族酰胺，均與體系兼容，獲得相應的β-內酰胺產物2g-2y，收率為40-91%。其中，含有苯基（2j-2o，2u和2v）取代的底物也與TBHP體系兼容，雖然可能存在潛在反應性的芳基或芐基C-H鍵。同時，衍生自吉非貝齊（gemfibrozil，一種降血脂的口服藥物）的脂肪族酰胺1q，可以77％的收率獲得相應的β-內酰胺產物2q。此外，通過該策略還可合成螺旋β-內酰胺產物2z，收率為52％。對于反應性較低的底物，可回收大多數起始原料。副產物包括開環的氨基酯或氧化產物，類似于使用配體L10觀察到的結果。使用略有不同的反應條件，帶有α-氫的底物可獲得β-氨基酯產物（如2ae’）。位阻較少的β-內酰胺很容易與醇進行開環。在該條件下，底物1al中的亞甲基C-H鍵沒有反應性。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）與其它C-H鍵活化策略相比，該策略具有多個關鍵的優勢：（1）使用廉價的TBHP作為唯一的氧化劑；（2）反應對空氣和水分不敏感；（3）反應擴展性高。同時，考慮到一級C-H鍵的還原消除，該策略作為一種互補的方法，可用于合成β-無取代的β-內酰胺化合物，這是使用DGs在β-內酰胺化反應中通常無法實現的。緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 2）。首先，2a經NaOMe促進的開環反應，可以95%的收率獲得β-氨基酯化合物3a。2a經LAH促進的還原反應，可以97%的收率獲得γ-氨基醇化合物3b。3b可進一步經Mitsunobu反應，可以79%的收率獲得氮雜環丁烷化合物3c。其次，在THF中使用TBAF對2e進行脫保護，可以40％的收率獲得化合物3d。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）總結：美國Scripps研究所余金權課題組報道了一種MPathio配體與鈀(II)催化劑促進的脂肪族酰胺的β-內酰胺化反應。其中，使用TBHP作為唯一的氧化劑以及使用基于磺酰基作為保護基團。此外，合成的β-內酰胺產物可進一步衍生化為一系列具有價值的化合物，如β-氨基酸、γ-氨基醇和氮雜環丁烷。
文獻詳情：
Zhe Zhuang,Shuang Liu,Jin-Tang Cheng,Kap-Sun Yeung,Jennifer X. Qiao,Nicholas A. Meanwell,Jin-Quan Yu. Ligand-Enabled β-C(sp3)?H Lactamization of Tosyl-Protected Aliphatic Amides Using a Practical Oxidant. Angew. Chem. Int. Ed. 2022. https://doi/10.1002/anie.202207354.
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