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Nat. Commun.：十聚鎢酸鹽催化自由基二硫化反應合成非對稱二硫化物

來源：化學加網原創      2022-07-15
導讀：近日，德國明斯特大學Armido Studer課題組報道了一種脂肪族C(sp3)-H鍵和醛類C(sp2)-H鍵轉化為相應的C-SS鍵的策略。其中，使用四硫化物（RSSSSR）作為自由基二硫化試劑、十聚鎢酸鹽（decatungstate）陰離子（[W10O32]4-）作為光催化劑、廉價的過硫酸鈉（Na2S2O8）作為氧化劑，通過分子間氫原子轉移可生成C-自由基。同時，通過該策略可直接合成一系列具有價值的酰基烷基二硫化物和非對稱二烷基二硫化物。此外，通過對藥物和天然產物的后期衍生化實驗，從而進一步證明了反應的實用性。文章鏈接DOI：10.1038/s41467-022-31617-5。

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（圖片來源：Nat. Commun.）
由于二硫鍵在肽和蛋白質的折疊、穩定性和生物學功能方面的獨特性質，二硫鍵在生物大分子中非常的重要。同時，二硫鍵還參與了生物系統，以維持細胞存活中的細胞氧化還原平衡。由于其獨特的藥理和理化性質，二硫鍵也存在于較低分子量的生物活性天然產物和藥物中，例如抗真菌聚卡巴胺家族的成員，gombamide A、polycarpamine B和C、Z-ajoene、(-)-emethallicin E、psammaplin F 和kottamide E（Fig. 1）。此外，含有二硫鍵的化合物廣泛存在于食品化學、制藥工業、化學生物學以及聚合物科學領域。因此，對于二硫化物（特別是非對稱二硫化物）的合成備受關注。

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（圖片來源：Nat. Commun.）
然而，對于構建二硫鍵的策略仍非常有限。目前，二硫化物的合成方法主要涉及通過S-S或C-SS鍵的構建過程（Fig. 2）非對稱二硫化物可通過電氧化或光催化兩種不同硫醇的氧化交叉偶聯反應直接獲得。然而，這些方法的化學選擇性低，并存在同源偶聯產物（對稱二硫化物）。為了解決選擇性問題，可通過使用離子方法，即選擇帶有陰離子離去基團（LG）的硫衍生物作為親電子試劑以及硫醇作為親核試劑。沿著這些思路，二硫化物交換反應是目前制備非對稱二硫化物最常用的方法。考慮到C-SS鍵的形成，該策略受益于親電和親核“masked”二硫化試劑的開發。同時，此類反應通常通過金屬催化的交叉偶聯或取代反應進行。并且，在這些雙硫化過程中，一種反應組分帶有兩個硫原子，使得該方法對于制備非對稱二硫化物具有價值。然而，由于二硫試劑的制備繁瑣過程，導致反應的實用性受到限制。
近些年來，自由基化學備受關注，可在溫和條件下實現化學鍵的有效構建。最近，Pratt課題組利用四硫化物或三硫化物-1,1-二氧化物作為C-自由基受體進行自由基取代反應，成功合成了多種非對稱二硫化物，其中利用S-S鍵固有的裂解傾向生成熱力學穩定的RSS?或磺酰基自由基。2021年，王兮課題組也報道了一種無金屬催化苯胺的二硫化反應。在這些反應中，C-自由基中間體是由官能團化反應生成，同時生成額外的副產物。2021年，Pratt課題組報道了一種通過Hofmann-L?ffler-Freytag類型化學進行優雅的區域選擇性自由基C-H鍵的二硫化反應，其中通過分子內1,5-HAT到N-中心自由基從而生成C-自由基。然而，通過分子間HAT過程形成C-SS鍵的方法，仍有待進一步的開發。
在此，德國明斯特大學Armido Studer課題組開發了一種更為原子經濟性的自由基二硫化策略，該策略無需預功能化的自由基前體，通過使用氫原子轉移（HAT）催化劑可直接進行C-H鍵官能團化反應。

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（圖片來源：Nat. Commun.）
近年來，光催化已成功應用于氫原子轉移（HAT）介導的C-H鍵自由基官能團化反應。在HAT的光催化劑中，具有缺電子氧原子的十聚鎢酸鹽陰離子 ([W10O32]4-)已被廣泛的探索，由于其能夠催化裂解強的惰性脂肪族C(sp3)-H鍵。因此，Studer課題組選擇了十鎢酸四丁基銨1（TBADT，tetrabutylammonium decatungstate）作為光催化劑，以實現直接的分子間自由基C-H鍵的二硫化反應。首先，十聚鎢酸鹽陰離子1在光輻射下生成反應激發態1*，可與2a經HAT生成環己基自由基2a'以及H[W10O32]4-。這種烷基自由基很容易被四硫化物3捕獲，生成目標二硫化產物4和相應的熱力學穩定的RSS?（易于二聚化生成四硫化物3）。此外，光催化循環將通過H[W10O32]4-的去質子化來關閉循環，并生成[W10O32]5-，然后通過單電子轉移（SET）將其氧化以再生十聚鎢酸鹽陰離子1。


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（圖片來源：Nat. Commun.）
首先，作者以環己烷2a與四硫化物3a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以TBADT作為光催化劑，Na2S2O8作為氧化劑，在乙腈/水（2:1）的混合溶劑中于390 nm輻射下60 oC反應12 h，可以86%的收率得到二硫化產物4a。

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（圖片來源：Nat. Commun.）
在獲得上述最佳反應條件后，作者合成了一系列不同取代的四硫化物3a-3l，并對底物范圍進行了擴展（Fig. 4）。首先，當以環己烷（2a）作為自由基前體，可與一系列不同取代的四硫化物反應，獲得中等至高收率的相應產物4a-4k'。其對于二苯基四硫化物3i，沒有形成目標產物4i，但獲得72%收率的單硫化物4i。在無Na2S2O8氧化劑時，除了單硫化物4i'（37%）之外，反應還生成了二硫化物4i（26%）作為次要產物。雙苯甲酰四硫化物3j也出現了類似的結果。其次，一系列不同的C-自由基前體，均可順利進行反應，獲得相應的產物4d-4bb，收率為32-86%。值得注意的是，反應具有良好的區域選擇性，如4o-4bb。

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（圖片來源：Nat. Commun.）
同時，作者發現，一系列不同的醛可作為酰基自由基前體，可與四硫化物3順利反應，獲得相應的產物6a-6i，收率50-91%（Fig. 5）。值得注意的是，該策略還可用于一些天然產物分子的后期衍生化實驗，獲得相應的產物6j-6n，收率為42-80%。


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（圖片來源：Nat. Commun.）
為了進一步證明反應的實用性，作者還進行了克級規模實驗，并以84%的收率獲得產物4a和88%的收率獲得產物6g（Fig. 6a）。同時，作者還對反應機理進行了研究（Fig. 6b）。首先，在5f與3a的標準反應體系中加入TEMPO時，二硫化產物6f的收率降低至49%，并通過HRMS檢測到TEMPO加合物7的生成。同時，在2a與3a的標準反應體系中加入TEMPO時，反應完全被抑制，且獲得21%收率的TEMPO加合物8。上述結果表明，該反應涉及自由基的機理，并且在光催化下生成相應的烷基和酰基自由基。此外，在2a與3a的標準反應體系加入兩當量的丙烯酸甲酯，可獲得自由基串聯產物9和4a，從而進一步支持反應涉及自由基的機理。

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（圖片來源：Nat. Commun.）
總結：德國明斯特大學Armido Studer課題組報道了一種十聚鎢酸鹽催化自由基C-H鍵的二硫化策略，合成了一系列非對稱二硫化物。其中，使用易制備的四硫化物作為C-自由基捕獲劑。在空間位阻和電子效應的引導下，通過HAT的C-H官能團化在簡單和更為復雜的烷烴上具有高區域選擇性。此外，該策略還適用于芳香族和脂肪族醛的二硫化反應，具有完全區域選擇性，并合成了非對稱的酰基二硫化物。此外，通過對藥物和天然產物的后期衍生化實驗，從而進一步證明了反應的實用性。


文獻詳情：

Jingjing Zhang & Armido Studer .Decatungstate-catalyzed radical disulfuration through direct C-H functionalization for the preparation of unsymmetrical disulfides.Nat. Commun.2022.https://doi.org/10.1038/s41467-022-31617-5。

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