許多藥物分子都擁有大環三取代烯烴結構，而MRCM常常用來合成具有生物活性的大環三取代烯烴，然而僅僅在少數情況下可以得到單一的雙鍵異構體，大多數情況下會得到Z/E混合的一對異構體，產物大環三取代烯烴的立體化學取決于底物的構象，往往也很難預測產物的具體構型。在作者前期的對Fluvirucin B1的合成工作中，使用Mo-1催化劑以91%的收率，>98:2的 Z/E選擇性得到了十四元環產物2a，在后續的研究中作者發現高Z/E選擇性是由底物的構象控制，而并非由催化劑控制，能得到目標Z-式的三取代烯烴2a更多的是一種巧合。而對于1a的甲基區域異構體1b，使用Ru-1催化劑進行MRCM時，Z/E 僅為55:45（圖1，a）。隨后作者使用Mo-2催化劑在epothilone D前體的合成中進行了運用，以73%的收率，91:9的Z/E選擇性得到產物4，然而在缺少官能團的底物5中進行MRCM反應時，收率和Z/E選擇性均不佳（圖1，b）。這也表明Mo-2對于立體選擇性的控制并不是很強。又比如對于使用MRCM策略合成癌癥抑制劑dolabelides也是沒有選擇性的，只能得到E-式的dolabelides C和D無法得到dolabelides A和B（圖1，c）。從上述例子可以看出，采取MRCM合成三取代大環烯烴時，如何控制產物的烯烴片段的立體化學，仍是該領域的難點和熱點。圖1. MRCM中未解決的問題和挑戰（圖片來源：Nat. Chem.）作者采取了立體保留的MRCM策略，即通過底物中Z-（或者E-）式的三取代烯烴以得到Z-（或者E-）式的大環三取代烯烴。含有E-三取代烯烴(例如E-i)的二烯和催化劑反應轉化為E-ii，隨后發生分子內的[2+2]以得到中間體mcb-i/mcb-i’(金屬環丁烷)。由于mcb-i'中存在Cα甲基和芳氧基配體的空間位阻，所以mcb-i在能量上更為有利，更易形成大環三取代烯烴E-iv。類似地，Z-i更易轉化為Z-iv（圖2，a）。2017年Amir H. Hoveyda與Thach T. Nguyen曾合作報道了使用Mo-3a和Mo-3b催化劑，通過立體保留策略的分子間的交叉烯烴復分解反應（圖2，b）,可以實現高收率和高立體選擇性。然而對于MRCM和交叉烯烴復分解反應仍存在很大的差異：(1) 交叉烯烴復分解反應通常在2.0 M 濃度（溶劑僅用于添加鉬絡合物）。而對于MRCM，通常在0.5-2.0 mM 濃度中進行，低濃度溶液有利于大環的形成。(2) 交叉烯烴復分解反應可以使某一種原料大大過量以促進反應的進行。(3)大多數已知的交叉復分解反應得到的三取代烯烴都帶有小的活性取代基（如鹵素或腈基)以促進反應的進行。所以雖然作者曾報道過立體保留策略分子間的交叉烯烴復分解反應，對于MRCM而言仍是一次全新的挑戰。圖2. MRCM的可能反應歷程（圖片來源：Nat. Chem.）作者首先使用E-8作為模型底物進行了MRCM的模型反應（圖3，a）。使用Mo-2, Mo-3a的效果均不好，當使用Mo-3b作為催化劑時，以58%的轉化率，46%的收率，E/Z為66：34。沒有觀察到自身偶聯的產物生成，回收的原料中發現了雙鍵的異構化。據此作者也提出了可能的反應歷程。E-8可能通過亞烷基E-10和mcb-iii，轉化E-9和syn-iii（圖3，b）。得到的亞乙基Mo配合物可以與E-8反應再生成E-10和Z-丁烯。Z-丁烯可以與syn-iii反應經mcb-i得到E-丁烯和anti-iii，而anti-iii可能比syn-iii的能量更高，反應性更強。anti-iii可以經mcb-v與底物E-8反應生成Z-8，然后轉化為Z-9和Z-10，導致烯烴立體異構體純度的下降。同時E-丁烯可以與syn-iii反應生成ent-anti-iii，從而進一步降低立體選擇性。根據提出的反應機理，在反應過程中除去生成的丁烯可以更好的保留烯烴的立體化學。隨后作者采取了如減壓，降低反應濃度均可以提高反應的轉化率，收率和產物中的三取代雙鍵的E/Z的比例（如1.0 mM時，89%的轉化率，76%的收率，>98% E/Z）（圖3，c）。圖3. MRCM模型反應及其機理（圖片來源：Nat. Chem.）隨后，作者首先對E-三取代烯烴的底物普適性進行了探究（表1）。對于E-三取代烯烴的MRCM反應，如前文機理所探討的，mcb-i的Cβ甲基靠近大環，mcb-i'與Cα甲基則存在更大的空間位阻，同時mcb-i中的芳氧基配體和大環片段的位阻較mcb-i’更小，會更有利于E-大環三取代烯烴的生成。作者合成了從12元到22元的E-大環三取代烯烴內酯（表1,11-17），產率為48-93%，90:10至>98:2 的E/Z。表1. E-三取代烯烴的底物篩選（圖片來源：Nat. Chem.）對于Z-三取代烯烴的MRCM反應，mcb-ii中為順式大環，存在一定的空間位阻。但是在mcb-ii’中，Cα甲基與芳氧基配體存在更大的空間位阻。所以產物還是以Z-大環三取代烯烴為主，其相應的立體異構體（三取代烯烴的順反異構體）比例較E-三取代烯烴的反應會較低。作者對Z-三取代烯烴的底物普適性也進行了探究（表2）。同樣合成了從12元到22元的E-大環三取代烯烴內酯（表2，23-33b），產率為40-88%，E/Z為55:45至>98:2。值得一提的是，Mo-3e催化劑對于31的形成是非常關鍵的。
表2. Z-三取代烯烴的底物篩選（圖片來源：Nat. Chem.）
前述工作證明了立體保留策略是具有一定的可行性的，還有一個關鍵問題就是立體保留能在多大程度上對抗底物控制的選擇性。于是作者選擇了十四元大環內酰胺fluvirucin B1的前體化合物34a進行了探究（圖4，a）。在圖1a中，1a至2a的轉化說明底物控制的情況下，是以得到Z-式產物為主。而當使用三取代烯烴前體，使用Mo-3b催化劑，并加入一分子B(C6F5)3進行立體保留的MRCM反應時，以55%收率，Z/E = 23/77得到E-式為主的產物E-2a。作者認為酰胺氫的存在使得底物的構象更加自由，其中一些構象可以發生底物控制的MRCM反應以得到Z-式產物。于是作者將酰胺進行了保護得到了34b，再進行MRCM反應時可以以66%的收率，Z/E = 8/92得到E-2c。這一實驗展現了立體保留的MRCM的巨大應用前景，使用該方法可能可以對任何的大環候選藥物進行骨架的合成。
圖4. 34a和dolabelide C的合成（圖片來源：Nat. Chem.）Dolabelide C是具有11個手性中心的二十四元大環化合物，隨后作者將該方法運用到了dolabelide C的全合成中（圖4，b），進一步的展現了該方法的強大。首先快速合成了醛36和酮38，通過Aldol反應以73%的收率，91:9 的d.r.值得到了β-羥基酮39。隨后通過幾步官能團轉化得到了40。另外一個片段44則是由R-1,2-環氧戊烷經幾步簡單轉化而來。隨后44與40發生縮合反應得到了三取代烯烴化合物45，在10 mol%的Mo-3b催化作用下，順利的以79%的轉化率，66%的收率，>98:2 E/Z得到了大環三取代烯烴46，并通過兩步轉化，以39步總步數，19步最長線性步驟合成了dolabelide C。而MRCM是在整個合成的第37步，這也證明了該方法的可靠性和穩定性。總結：Amir H. Hoveyda教授課題組研究了一種新型的立體保留的，Z/E-三取代烯烴參與的MRCM反應構建了Z/E-大環三取代烯烴的方法，并提出了可能的反應機理。首先介紹了MRCM領域存在的問題，隨后進行了使用三取代烯烴參與的MRCM的模型反應，同時對Z,E-式的三取代烯烴分別進行了底物普適性研究，可以實現12-22元環的合成。作者在復雜底物中進行了方法學的運用后，采用該方法完成了天然產物dolabelide C的合成，研究工作層層遞進，該方法為大環三取代烯烴的合成提供了很大的便利，非常具有創新性。Mu, Y., Hartrampf, F.W.W., Yu, E.C. et al. E- and Z-trisubstituted macrocyclic alkenes for natural product synthesis and skeletal editing. Nat. Chem. 14, 640–649 (2022). https://doi.org/10.1038/s41557-022-00935-y
在線客服
快速發布
我的店鋪
我的化學加
我的消息
我要充值
回到頂部
