亞細(xì)胞水平的功能干預(yù)在調(diào)控細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、改造細(xì)胞行為和命運方面起到了重要的作用。溶酶體作為“細(xì)胞回收站”,是一種富含水解酶的酸性區(qū)室環(huán)境,參與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)降解和回收利用、病原體清除等多種重要的生物過程和活動,也是細(xì)胞攝取納米藥物的主要內(nèi)吞途徑。溶酶體中高水解酶活性和酸性環(huán)境嚴(yán)重限制了納米藥物的遞送效率,干擾溶酶體環(huán)境和功能是提高納米藥物遞送效率的有效手段之一。DNA是一種滿足精準(zhǔn)材料化學(xué)創(chuàng)制需求的生物活性大分子,通過序列編程可以實現(xiàn)對特定生物信號分子的精準(zhǔn)響應(yīng)。這些特性為細(xì)胞內(nèi)環(huán)境和信號分子驅(qū)動的動態(tài)組裝提供了新的思路,在調(diào)控亞細(xì)胞水平功能方面展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。
在這項研究中,團(tuán)隊針對溶酶體內(nèi)的酸性環(huán)境,設(shè)計合成了具有酸響應(yīng)性的DNA納米框架,通過胞內(nèi)質(zhì)子驅(qū)動組裝實現(xiàn)溶酶體干擾。借助于胞嘧啶在酸性條件下的質(zhì)子化過程,富含胞嘧啶的DNA納米框架可以在溶酶體中形成完整的i-motif四鏈體結(jié)構(gòu),從而組裝成微米級的聚集體。一方面,微米級的聚集體阻礙了溶酶體外排和胞吐過程,具有溶酶體內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)長時間滯留的效果。另一方面,由于質(zhì)子驅(qū)動組裝過程消耗了溶酶體內(nèi)的氫離子,降低了溶酶體酸度,進(jìn)而減弱溶酶體內(nèi)部水解酶活性和物質(zhì)的降解程度。這種溶酶體干擾現(xiàn)象可以有效解決基因藥物在遞送過程中極易受到溶酶體微環(huán)境降解的問題,從而提高基因藥物的遞送效率和基因沉默效果。該工作基于精準(zhǔn)編程的DNA動態(tài)組裝體系與細(xì)胞內(nèi)生物過程的耦合作用,為實現(xiàn)亞細(xì)胞水平的功能調(diào)控提供了一種新的研究思路,對于探索生命的化學(xué)基礎(chǔ)和納米藥物的開發(fā)具有借鑒意義。
圖1. 胞內(nèi)質(zhì)子驅(qū)動的DNA納米框架組裝干擾溶酶體功能
仰大勇課題組以生物大分子DNA為研究主線,聚焦DNA生物功能材料化學(xué)組裝與智能制造,并用于生命分析和疾病治療。
原文鏈接:https://doi.org/10.1002/anie.202207770
參考鏈接:http://chemeng.tju.edu.cn/cn/news;jsessionid=33A4B9F0F46F1030BB14652CC59FF878?type=detail&id=3905
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