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國(guó)際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)（IUPAC）對(duì)手性(chirality)的定義為，如果一個(gè)剛性物體和它的鏡像不能完全重疊，就稱它具有手性。剛性物體的這種幾何性質(zhì)，在微觀世界也普遍存在。當(dāng)具有手性的有機(jī)小分子（客體）通過(guò)和生物大分子（主體）的相互作用來(lái)干預(yù)生物功能時(shí)，主、客體就存在手性匹配的問(wèn)題。此時(shí)，客體分子的兩種對(duì)映異構(gòu)體往往表現(xiàn)出顯著的生物活性差異，有時(shí)甚至截然相反。因此，精準(zhǔn)地合成手性有機(jī)小分子的單一對(duì)映異構(gòu)體，而非其與鏡像結(jié)構(gòu)的混合物，即對(duì)映選擇性合成是有機(jī)化學(xué)重要的基礎(chǔ)研究方向之一，對(duì)藥物化學(xué)，化學(xué)生物學(xué)等交差學(xué)科的研究具有重要的意義。 

　　圖1. 傳統(tǒng)的手性化合物類型 

分子的手性主要有中心手性，軸手性，平面手性和螺旋手性這四種（圖1）。目前絕大部分的手性分子，不管是天然的還是人工合成的，都可以用以上四種手性類型歸屬它們的手性特征。然而，科學(xué)家們?cè)谘芯看蠓肿雍统肿舆^(guò)程中發(fā)現(xiàn)，有些分子盡管局部不含有以上的手性因素，但分子整體卻表現(xiàn)出手性。德國(guó)化學(xué)家B？hmer在深入研究杯[4]芳烴的手性現(xiàn)象后，于1994年提出了固有手性的概念（J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. 1994, 19, 17-39）。固有手性通常是指中環(huán)或者大環(huán)分子，由于其環(huán)狀結(jié)構(gòu)大大限定了分子的自由度，當(dāng)分子的穩(wěn)定構(gòu)象與其鏡像結(jié)構(gòu)之間不能自由互變（互變能壘ΔG > 30 kcal/mol）且不能重疊而表現(xiàn)出來(lái)的手性。盡管分子的局部不含有傳統(tǒng)的四種手性因素，固有手性是分子整體的固有的特性，這一特點(diǎn)和螺旋手性類似。雖然中環(huán)分子也常常是有機(jī)化學(xué)家們的研究對(duì)象，但是它們偶爾表現(xiàn)出來(lái)的固有手性現(xiàn)象卻常常被忽視。其中，手性的四鄰亞苯類化合物是個(gè)例外（圖2，1）。這類化合物具有獨(dú)特的穩(wěn)定的馬鞍型結(jié)構(gòu)，它被廣泛應(yīng)用于超分子、材料，以及不對(duì)稱催化領(lǐng)域。香港中文大學(xué)的黃乃正院士團(tuán)隊(duì)對(duì)其進(jìn)行了深入的研究（Natl. Sci. Rev. 2017, 4, 892-916）。但是，目前獲得光學(xué)純的手性四鄰亞苯類化合物往往是通過(guò)拆分的方法獲得，拆分效率較低、操作繁瑣。對(duì)于具有類似的穩(wěn)定馬鞍型構(gòu)象的氮雜八員環(huán)類似物（圖2，2-6），它們的穩(wěn)定構(gòu)象與其鏡像結(jié)構(gòu)之間的互變能壘雖然比四鄰亞苯1低很多，但也普遍在30-40 kcal/mol之間，是比較穩(wěn)定的手性化合物。對(duì)它們的不對(duì)稱合成以及它們的衍生物作為手性配體或者催化劑的應(yīng)用研究，在國(guó)內(nèi)外還是空白。對(duì)這類八員環(huán)的手性屬性問(wèn)題，也沒(méi)有得到廣泛的共識(shí)。 

圖2. 固有手性八員環(huán)骨架 　

異腈基團(tuán)作為一類結(jié)構(gòu)特殊的官能團(tuán)，被廣泛應(yīng)用于含氮雜環(huán)的合成中。其中，朱強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在鈀催化的官能化異腈的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化研究中，取得了一系列創(chuàng)新性成果，成功的應(yīng)用于含中心手性，平面手性和軸手性的含氮雜環(huán)構(gòu)建中（圖3）。

圖3. 鈀催化的官能化異腈的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化研究 

在此基礎(chǔ)上，朱強(qiáng)團(tuán)隊(duì)報(bào)道了通過(guò)聯(lián)芳基二異腈基連續(xù)插入有機(jī)鈀物種，然后被分子間親核試劑終止的新型三組分偶聯(lián)反應(yīng)策略，以良好的收率和優(yōu)異的對(duì)映選擇性構(gòu)建了一種新型的固有手性四鄰亞苯氮雜類似物（圖4）。這是固有手性氮雜八員環(huán)化合物的首次對(duì)映選擇性合成。 

　　圖4. 固有手性四鄰亞苯氮雜類似物的全新合成策略 

最近，他們又發(fā)展了手性磷酸CPA催化的不對(duì)稱縮合環(huán)化策略實(shí)現(xiàn)了這類化合物的對(duì)映選擇性合成（圖5）。廉價(jià)易得的聯(lián)苯二胺和苯偶酰在手性磷酸CPA催化下直接發(fā)生不對(duì)稱縮合環(huán)化，實(shí)現(xiàn)了固有手性6，7二芳基二苯并二氮雜環(huán)辛四烯類化合物（DDD）的首次不對(duì)稱合成。該反應(yīng)無(wú)需金屬參與、原料易得，水為唯一副產(chǎn)物，反應(yīng)條件溫和，收率高，對(duì)映選擇性好。在此基礎(chǔ)上首次獲得了高度光學(xué)純的鄰二酚衍生物DDDOL，并且以此為全新的固有手性骨架，開(kāi)發(fā)出多種新穎的固有手性配體及催化劑。團(tuán)隊(duì)中羅爽副研究員通過(guò)DFT計(jì)算研究了反應(yīng)歷程，揭示了對(duì)映選擇性來(lái)源。 

　圖5：DDD類化合物的不對(duì)稱縮合環(huán)化策略 

值得一提的是，朱強(qiáng)團(tuán)隊(duì)成功將通過(guò)以上策略獲得的固有手性氮雜八元環(huán)骨架開(kāi)發(fā)為一系列新型的固有手性試劑、配體和催化劑（圖6），其中多個(gè)結(jié)構(gòu)均可大量制備。 

　　圖6. 新型固有手性氮試劑、催化劑和配體 　　 

這些結(jié)構(gòu)新穎且獨(dú)特的固有手性氮雜八元環(huán)試劑、催化劑和配體在多種不對(duì)稱轉(zhuǎn)化中，大多都表現(xiàn)出優(yōu)異的結(jié)果。例如，化合物13作為手性轉(zhuǎn)酰化試劑，對(duì)外消旋伯胺類化合物以及氨基酸酯進(jìn)行有效地拆分（圖7）。脫除酰基后的固有手性氮雜八元環(huán)母核15可以幾乎定量回收，且ee值保持，因此可以重復(fù)使用。 

圖7. 新型固有手性酰化試劑應(yīng)用于轉(zhuǎn)酰化反應(yīng) 

其次，在Rh催化烯酰胺的不對(duì)稱氫化中測(cè)試了DDDOL衍生的亞磷酰胺配體18，初步結(jié)果表明，其具有同經(jīng)典亞磷酰胺配體相同或相近的結(jié)果（圖8，a）。此外，將DDDOL衍生的雙膦配體22應(yīng)用于Pd催化的烯丙基胺化反應(yīng)中，以優(yōu)異的對(duì)映選擇性首次實(shí)現(xiàn)了在此類反應(yīng)中同時(shí)引入中心手性和C-N軸手性（圖8，b）。并且，與經(jīng)典的BINAP配體比較，在他們發(fā)展的固有手性配體下，產(chǎn)率更優(yōu)異。這些手性配體和催化劑在多個(gè)不對(duì)稱反應(yīng)展現(xiàn)出的優(yōu)異結(jié)果，可以和現(xiàn)有的優(yōu)勢(shì)骨架配體形成互補(bǔ)，為眾多的不對(duì)稱反應(yīng)提供候選配體和催化劑。以上的研究勢(shì)必會(huì)引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)中環(huán)化合物固有手性問(wèn)題的重視。 

相關(guān)研究成果分別以Communication和Article發(fā)表CCS Chemistry上（CCS Chem. 2021, 3, 3427-3435；CCS Chem. 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202201901）。CCS Chemistry 于2019年創(chuàng)刊，是中國(guó)化學(xué)會(huì)獨(dú)立創(chuàng)辦的第一本國(guó)際雜志，是中國(guó)化學(xué)會(huì)的旗艦新刊。主編和常務(wù)副主編分別由中國(guó)化學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)姚建年院士和吉林大學(xué)校長(zhǎng)張希院士擔(dān)任。論文通訊作者為朱強(qiáng)研究員和羅爽副研究員，課題組2019級(jí)博士生羅宇為第一作者。該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。 

參考資料：http://gzb.cas.cn/kyj/202206/t20220623_6464986.html