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（圖片來源：Nat. Commun.）

手性環戊烯酮是一類重要的結構單元，廣泛存在于各類天然產物和生物活性分子中（Fig. 1a）。Nazarov環化反應是少數可通過手性催化劑以不對稱方式控制的4π-電環化反應的方法。因此，化學家一直致力于催化不對稱Nazarov環化反應的研究。2003年，Trauner課題組報道了首例不對稱Nazarov環化反應。隨后，二乙烯基酮的不對稱Nazarov環化也被諸多研究團隊研究（Fig. 1b）。然而，對于不對稱Nazarov環化反應的其它類型底物，卻很少有相關的報道。2010年，Tius課題組報道了一種伯胺-硫脲催化劑催化乙烯基二酮酯的不對稱Nazarov反應，獲得一系列手性環戊烯酮衍生物（Fig. 1c）。隨后，該小組還報道了一種鈀催化乙烯基二酮酯的對映選擇性Nazarov環化反應。此外，Frontier課題組報道了一種二烯基二酮的Nazarov反應，但僅有七例不對稱反應的例子（Fig. 1d）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

盡管已取得了一定地進展，但不對稱Nazarov環化反應的底物類型仍非常有限。這里，常州大學孫江濤與唐生表課題組報道了一種金屬-有機接力催化的策略，可通過1,4-烯炔醇與重氮化合物構建具有高非對映和對映選擇性的手性聯烯環戊烯酮（Fig. 2a）。其中，中間體烯炔二酮在不對稱Nazarov環化反應中起著關鍵的作用。

基于文獻的研究以及相關的實驗總結，作者提出了一種合理的反應機理（Fig. 2b）。首先，銠催化劑與重氮乙酸酯1反應生成銠卡賓配合物Int-1。2與Int-1的親核加成可生成中間體Int-2，其經[2,3]-σ重排生成中間體Int-3。其次，Int-3經逆向二苯乙醇酸重排生成1,2-二酮-烯炔中間體3。隨后，在手性硫脲催化劑存在下，中間體3經氫鍵和酮-烯醇互變異構生成中間體Int-4。Int-4經分子內 Nazarov環化，生成含有兩個相鄰立體中心的環戊烯酮炔烴中間體Int-5。最后，Int-5經炔烴到聯烯的異構化以及中心手性向軸手性的傳遞過程，從而獲得最終產物(-)-4。

（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以芳基重氮乙酸酯1a與1,4-烯炔醇2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以Rh₂(OAc)₄作為催化劑，先于正己烷溶劑中室溫反應12小時。隨后，加入MgO與CH₂Cl₂，在40 ^oC下反應3小時，可以79%的收率得到聯烯環戊烯酮產物4，dr > 19:1（Method A）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Fig. 3）。首先，當烯炔醇底物2的R³為不同電性取代的芳基、萘基、烷基時，均可順利反應，獲得相應的產物4-18，收率為50-82%。當烯炔醇底物2的R¹與R²為各種不同取代的烷基、苯基時，均與體系兼容，獲得相應的產物19-23，收率為61-83%。其次，當重氮乙酸酯底物1中含有不同電性取代的芳基、萘基、雜芳基時，均可順利進行反應，獲得相應的產物24-44，收率為34-78%。值得注意的是，上述所有過程均具有出色的非對映選擇性，即dr > 19:1。

（圖片來源：Nat. Commun.）

緊接著，作者對手性聯烯環戊烯酮4的對映選擇性合成條件進行了優化（Fig. 4）。優化結果表明，當以1a與2a作為底物，Rh₂(OAc)₄作為催化劑，正己烷作為溶劑，先于室溫下反應12小時。隨后，去除溶劑后加入Q9作為有機催化劑，4? MS作為添加劑，在環戊基甲醚溶劑中反應，能以65%的收率獲得手性聯烯環戊烯酮4，ee為95%（Method B）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

（圖片來源：Nat. Commun.）

隨后，作者對不對稱催化策略的底物范圍進行了擴展（Fig. 5）。首先，當烯炔醇底物2的R³為不同電性取代的芳基、萘基、烷基時，均可順利反應，獲得相應的產物(-)-4-18，收率為48-70%，ee為84-96%。當烯炔醇底物2的R¹與R²為各種不同取代的烷基、苯基時，均與體系兼容，獲得相應的產物(-)-19-23，收率為42-76%，ee為81-97%。值得注意的是，空間位阻的增加導致產物的收率和對映選擇性降低。其次，當重氮乙酸酯底物1中含有不同電性取代的芳基、萘基、雜芳基時，均可順利進行反應，獲得相應的產物(-)-24-26和(-)-28-43，收率為28-66%，ee為80-92%。其中，使用鄰甲基取代的芳基重氮乙酸酯時，由于空間位阻導致(-)-35的收率（28%）以及ee（80%）偏低。然而，在最佳條件下未能獲得產物(-)-27和(-)-44。

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了進一步了解反應的機理，作者還進行了相關的實驗研究（Fig. 6）。首先，在銠催化下，1a可分別與2v和2w反應，獲得相應的1,2-二酮化合物45（收率71%）和46（收率58%）（Fig. 6a, b）。同時，1a與2x反應未能生成相應的二酮 47，但以68%的收率獲得O-H插入產物47'（Fig. 6c）。上述結果表明，π-σ(C-OH)-π是醇的基本結構，可進行串聯葉立德的形成/[2,3]-σ重排和逆向二苯乙醇酸重排的過程，從而生成1,2-二酮中間體。其次，在1a與2o的標準反應體系中加入D₂O時，可分別獲得具有70%和30%氘標記的D-4（Fig. 6d）。其中，Q9比MgO具有更好的氘標記率，可能是由于Q9具有更高的穩定中間陰離子的能力，從而表明從炔烴到聯烯的過程中發生了質子轉移。此外，當以二酮化合物48作為底物時，經對映選擇性環異構化后，可同時獲得(-)-36?和(-)-36，且反應的收率取決于反應的時間（Fig. 6e）。同時，(-)-36?在SiO₂或有機催化劑Q9存在下反應，均以高收率獲得(-)-36，且對映選擇性保持不變（Fig. 6f）。事實上，在Et₃N等堿存在下，炔烴到聯烯的異構化也能順利進行。即使沒有催化劑，當在二氯甲烷溶劑中攪拌時，(-)-36′的異構化也可能發生（Fig. 6g）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

最后，作者對反應的實用性進行了研究（Fig. 7）。首先，克級規模實驗，同樣能夠以68%的收率得到產物(-)-20，ee為95%，dr > 19:1（Fig. 7a）。其次，(-)-20可進行多種轉化。如(-)-20經LiAlH₄還原可獲得1,2-二醇化合物50，收率為92%，ee為94%。(-)-20與甲基格氏試劑反應，可獲得化合物51，收率為87%，ee為95%。(-)-20中的聯烯基可進行選擇性氫化，獲得化合物52，收率為96%，ee為96%。有趣的是，(-)-20可與TfOH在二氯甲烷中的反應生成外消旋的多環化合物53，收率為55%（Fig. 7b）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

總結：常州大學孫江濤與唐生表課題組報道了一種金屬-有機接力催化的策略，可通過1,4-烯炔醇與重氮化合物構建具有高非對映和對映選擇性的手性聯烯環戊烯酮衍生物。其中，中間體烯炔二酮在不對稱Nazarov環化反應中起著關鍵的作用。

參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/4t2FBCc3qqxk-_DAigQVNQ