欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

近日，徐州醫科大學郭棟教授團隊與天津醫科大學陳宇鵬教授團隊、上海科技大學程建軍研究員團隊合作，以封面文章形式在Journal of Medicinal Chemistry（TOP期刊，IF 7.446）發表題為Long Residence Time at the Vasopressin V2 Receptor Translates into Superior Inhibitory Effects in Ex Vivo and In Vivo Models of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease的研究。該研究以配體與受體結合的持續時間（即停留時間）作為依據，將停留時間應用于常染色體多囊腎病（ADPKD）的先導化合物研發中，成功篩選出了體外、體內活性俱佳的藥物。

停留時間被定義為解離速率常數的倒數，是指藥物配體與靶點受體結合形成二元復合物的持續時間。有研究表明，停留時間比親和力更能準確地預測藥物在體內產生的藥效。研究團隊對已有藥物Tolvaptan進行結構改良，設計并合成了一系列親和力相似，但停留時間不同的V2R拮抗劑。他們將這一系列拮抗劑應用于ADPKD體內和體外模型中，對藥效和停留時間的關系進行線性回歸分析。研究發現不論是在體外模型（r2=0.5709, P<0.0001）還是體內模型（r2=0.6341, P=0.0053），藥效與停留時間均存在線性關系，即藥物的停留時間可以影響藥物的作用效果，停留時間越長藥效越好。相比之下，傳統的親和力在體外（r2= 0.0172, P=0.3646）和體內（r2 = 0.1742, P=0.2301）與藥效均無相關性。

圖1.停留時間與藥物的體外活性存在直接關系。圖片來源J.Med.Chem.2022,65,7717-7728

圖2.停留時間與藥物的體內活性存在直接關系。圖片來源J.Med.Chem.2022,65,7717-7728

進一步研究發現，長停留時間拮抗劑通過延長與靶標蛋白的作用時間，產生更強的治療效果。這一過程中，t1/2（r2=0.1574, P=0.2563）和藥時曲線下面積（r2=0.0091, P=0.7936）與藥效無直接關聯，指示療效的增強并不受體內藥代謝動力學影響。

圖3.藥代動力學與體內藥理作用無關。圖片來源J.Med.Chem.2022,65,7717-7728

另外，該團隊發現，長期給藥后，與親和力更好但是停留時間短的藥物相比，停留時間更長的V2R拮抗劑不僅對ADPKD中腎臟增大的抑制效果更加明顯，對腎功能的改善也更好。綜上，延長藥物的停留時間可以轉化為更為優越的體內藥效。在藥物設計與研發過程中，停留時間不僅可以用于預測藥物的體內藥效，提升藥物篩選的速度，也可以應用于藥物的改良中，提高藥物設計與研發的效率。在未來，停留時間或許會成為不可或缺的評測指標之一，發揮更多的作用。

圖4.長停留時間V2R拮抗劑具有更優越的體內療效。圖片來源J.Med.Chem.2022,65,7717-7728

徐州醫科大學郭棟教授、天津醫科大學陳宇鵬教授以及上海科技大學程建軍教授為本文共同通訊作者。徐州醫科大學碩士研究生張浩然、天津醫科大學博士研究生孫永占及上海科技大學博士研究生閆文仲為共同第一作者。該項目得到了國家自然科學基金、江蘇省優秀青年項目、江蘇省高校重大研究項目、天津市教委重點項目、上海市科學技術發展基金等經費的支持。

論文信息：Zhang H, Yan W, Sun Y, Yuan H, Su L, Cao X, Wang P, Xu Z, Hu Y, Wang Z, Wang Y, Fu K, Sun Y, Chen Y, Cheng J, Guo D. Long Residence Time at the Vasopressin V2 Receptor Translates into Superior Inhibitory Effects in Ex Vivo and In Vivo Models of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease.J. Med. Chem.2022,65(11): 7717–7728.

參考資料：https://yxx.xzhmu.edu.cn/info/1093/2397.htm