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黃烷醇是天然產物和藥物化學中常見的雜環化合物，屬于多酚類黃酮，在綠茶和水果（如葡萄、藍莓）中含量豐富，具有抗炎、抗氧化、抗糖化、美白以及預防神經退行性疾病等多樣的生物活性。由于其具有兩個連續的手性中心，以往構建這類骨架分子的方法是非常有限的，而且需要涉及多步合成，通常利用烯烴為原料，先使用Sharpless不對稱雙羥基化、不對成環氧化或史一安不對稱環氧化反應構建手性中心，再通過多步官能團轉化和環化來完成。天然的黃酮多酚往往是不同異構體的混合物，活性各異，難于分離。因此，發展一種簡單高效、高對映選擇性的策略來構建手性的黃烷醇骨架，不僅具有方法學的意義，也可以進一步研究這類化合物的生物活性，手性與構效關系，是非常有意義的課題。

圖1 手性黃酮多酚的結構 (圖片來源：Sci. Adv.)

香港浸會大學-南方科技大學汪君課題組長期致力于在黃酮多酚類化合物的骨架構建以及生物活性研究領域開展原創性工作。該團隊設計發展了銠催化不對稱芳基化反應實現色烯類化合物的動力學拆分和動態動力學拆分（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 5343-5347），及其它黃酮的不對稱官能團反應（ChemCatChem. 2020, 12, 3202-3206），以及硫代黃酮化合物的構建（Org. Lett. 2020, 22, 1155-1159；Chem. Commun. 2017, 53, 6844-6847；Org. Lett. 2016, 18, 5276-5279），合成具有良好對映選擇性的手性黃酮類化合物。香港浸會大學卞兆祥課題組長期從事中醫藥治療炎癥疾病研究。

近日，該團隊報道了銅催化的不對稱硼氫化反應實現了色烯的高效動力學拆分合成光學純的黃烷醇類化合物，并通過體外實驗和RNA測序分析對其抗炎活性進行了探索。該合成方法以消旋的色烯（2-苯基-2H-色烯）和廉價易得的頻哪醇二硼烷（B₂pin₂）為原料，通過高效的動力學拆分途徑（s factor高達1060）簡單地一鍋法合成含有兩個連續立體中心的手性黃烷醇（大多數產物的ee值都 > 99%, dr > 20:1）；該方法合成的手性黃烷醇衍生物在體外抗炎活性測試中表現出較好的抑制炎癥因子（IL-1β, IL-6 和 TNF-α）分泌的活性，并在后續的RNA測序中能夠顯著下調炎癥相關通路（IL-17 signaling pathway, PI3K-Akt signaling pathway 和TNF signaling pathway）。

圖2 手性黃酮多酚的構建 (圖片來源：Sci. Adv.)

作者以消旋的色烯（2-苯基-2H-色烯）和頻哪醇二硼烷（B₂pin₂）為標準底物進行條件優化，選用CuCl為催化劑，叔丁醇鈉（NaOtBu）為堿，甲醇（MeOH）作為質子化試劑，四氫呋喃（THF, 0.6 mL）為溶劑，當使用(R, R)-Ph-BPE（L6）為配體，反應溫度降至-35 ^oC時結果最好，能以45%的收率和 >99%的ee值得到黃烷醇產物，以46%的收率和99%的ee值回收未反應的手性原料，動力學拆分因子s值達到1060。隨后作者對反應的普適性進行了考察，分別考察了2-位苯環上取代基以及2H-色烯底物苯環的取代基對反應的影響，無論是給電子基團或者吸電子基團的底物都能順利，最終以令人滿意的收率和立體選擇性得到了一系列黃烷醇衍生物（絕大部分產物的對映選擇性>99%）。為了確認產物的絕對構型，對化合物3m進行單晶培養，通過X-ray單晶衍射圖確定為(2R, 3S)構型。

圖3 手性黃酮多酚底物的拓展 (圖片來源：Sci. Adv.)

此外，作者提出了銅催化2-取代2H-色烯類化合物的不對稱硼氫化反應可能的催化循環路徑。隨后，作者通過建立LPS誘導的小鼠單核巨噬細胞（RAW264.7）炎癥模型，用ELISA法測定炎癥因子（IL-1β, IL-6 和 TNF-α）分泌量，評價化合物的體外抗炎活性。結果顯示，大部分合成得到的黃烷醇衍生物能夠在一定程度上抑制炎癥因子的分泌，其中，化合物(3m, 3o, 3p, 3ae 和 3ag)的抗炎活性最為突出（圖4）。為了研究黃烷醇衍生物與炎癥相關的轉錄靶點和可能的細胞信號通路，作者挑選出上述5個化合物處理的巨噬細胞進行了RNA測序分析。結果表明，化合物3ag能夠顯著下調多個炎癥相關基因，包括IL-17、PI3K-Akt、TNF等多個關鍵信號通路，這些通路與多種重大慢性炎癥性疾病的發生密切相關，如類風濕性關節炎和炎癥性腸病等。

圖4 黃烷多酚對體外促炎細胞因子分泌的影響(圖片來源：Sci. Adv.)

最后，為了評價黃烷醇不同構型對于抗炎活性的影響，作者選取了其中5組不同構型的化合物以及其消旋體混合物，發現不同構型的黃烷醇的抗炎活性明顯不同，同時單一構型的(2R, 3S)-黃烷醇要優于消旋體以及其(2 S, 3 R)-對映異構體（圖5）。這些結果表明，手性在生物活性分子與其靶標之間的識別中起了重要作用，并且光學純的黃烷醇總是比其外消旋混合物表現出更高的抑制率。

圖5 不同構型的黃酮多酚對IL-1β分泌的抑制率

小結：本文通過銅催化的不對稱硼氫化反應實現了色烯的高效動力學拆分合成光學純的黃烷醇衍生物，該催化體系條件溫和，操作簡單，具有非常好的官能團包容性和底物普適性；并通過體外實驗和RNA測序分析對黃烷醇衍生物的抗炎活性進行了探索，篩選得到了幾個具有潛力的抗炎活性分子，在接下來的工作中開發出應用于治療炎性疾病的新型小分子手性先導化合物和抗炎功效性護膚小分子的開發。值得一提的是，汪君課題組前期已經將構建得到的手性黃酮多酚小分子應用于化妝品護膚成分的開發，研發成果建立了有機功效型護膚品牌“Wood Miracle”和成分黨科普型公眾號「南科微木」。

論文信息： 

汪君課題組博士后楊清鏡和香港浸會大學-南方科技大學聯合培養博士研究生王子豪為本文共同第一作者，香港浸會大學汪君副教授和卞兆祥講座教授為本文通訊作者。

Asymmetric Synthesis of Flavanols via Cu-Catalyzed Kinetic Resolution of Chromenes and Their Anti-inflammatory Activity

Qingjing Yang, Zihao Wang, Catherine Hong Huan Hor, Haitao Xiao, Zhaoxiang Bian* and Jun (Joelle) Wang* 

Sci. Adv., 2022, DOI: 10.1126/sciadv.abm9603

汪君課題組信息：https://chem.hkbu.edu.hk/junwang

卞兆祥課題組信息：http://www.innohkcdd.com

參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/VhBCEqqZfB_q3quERwv3aA