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二倍半萜和二萜類天然產物（例如抗癌藥物紫杉醇），因其廣泛的生物活性和復雜多樣的化學結構而成為藥物發現和有機合成化學中的重要化合物（圖1）。二萜天然產物hypoestin A (1)由昆明植物所趙勤實教授團隊從槍刀藥（Hypoestes purpurea）的地上部分分離得到。Hypoestin A具有一個空間上擁擠的[5-8-5-3]四環骨架，是第一個含有環丙烷的fusicoccane二萜天然產物。此外，其具有5個手性中心，包括4個連續的手性中心，一個全碳的季碳手性中心。因為八元環有多種構象，并且與底物高度相關，這使得預測和控制相鄰官能團的穩定性和反應性非常困難。因此，天然產物hypoestin A (1)的合成是非常具有挑戰性的。

二倍半萜albolic acid (2)和ceroplastol II (3)具有與hypoestin A (1)相似的[5-8-5]三環骨架。到目前為止，大約有超過400個具有[5-8-5]三環骨架的天然產物被分離得到。因為這些天然產物具有廣泛的重要生物活性，一直以來備受有機合成化學家的關注，已經有若干天然產物被Kato/Takeshita, Kishi, Boeckman, Paquette, Schreiber, Williams, Nakada, Maimone和陳悅教授等課題組實現全合成；對于[5-8-5]三環骨架的合成，通常采用分步構建的策略，一步構建的策略非常罕見。

南科大李闖創教授課題組一直致力于具有八元環的天然產物全合成，例如，2021年實現了極具挑戰性的抗癌藥物紫杉醇的高效全合成（為迄今為止最短的合成路線，詳見：我國首家課題組完成紫杉醇的全合成！天然產物合成歷史上最難的分子之一）。近日，其課題組再次創新出發，發展了銠催化的Pauson-Khand反應一步構建[5-8-5]三環骨架，并完成了三個天然產物hypoestin A，albolic acid和ceroplastol II的高效不對稱全合成。值得一提的是，hypoestin A為首次全合成，albolic acid和ceroplastol II的全合成步驟由以前的44步縮短到21步。

圖1. 目標分子及背景介紹（圖片來源：JACS）

逆合成分析中如圖2，天然產物1, 2, 3可以由共同中間體6經過幾步官能團轉化得到，化合物6可以通過銠催化的Pauson-Khand（簡稱PK）反應來合成。值得注意的是，文獻中還沒有報道過：在天然產物全合成中使用PK反應構建八元環。這很可能是由于構建中等大小的八元環存在巨大的困難，而八元環構象和反應活性與底物高度相關，在環閉合過程中存在不利的跨環相互作用和焓、熵效應。PK反應前體7可以由溴代物8通過與乙炔基溴化鎂進行炔基化反應、與原位生成的硼試劑進行聯烯化反應得到。最后，溴代物8可以使用已知的方法從商業可得的(R)-檸檬烯制備。

圖2. 逆合成分析（圖片來源：JACS）

作者首先從商業易得的(R)-檸檬烯(10)開始，經過臭氧切斷，分子內aldol縮合反應和隨后的還原，溴代反應得到溴代物8，溴代物8與乙炔基格式試劑反應得到化合物11，11經過硼氫化氧化和DMP氧化得到醛12。接著，作者使用醛12與原位生成的硼試劑9反應得到聯烯化合物13，13的羥基被TBS保護得到PK反應前體7。

接下來作者對關鍵的PK反應進行探索，經過大量的實驗嘗試，作者最終使用10% mol的[Rh(CO)₂Cl]₂作為催化劑，甲苯作為溶劑，在CO的氛圍下回流過夜可以以56%的收率得到目標化合物6（2gscale）。隨后化合物6經過化學選擇性和非對應選擇性的還原氫化反應得到化合物14，14的絕對構型通過單晶衍射確定。

圖3. 化合物6和14的合成（圖片來源：JACS）

隨后，作者對開發的PK反應的底物適用性進行探索。作者發現當化合物7中炔的末端連接有TES，苯基，烯丙基，乙烯基或甲基的時候，該反應都能進行并以中等收率得到官能團化的[5-8-5]三環骨架化合物（6b-6f）。此外，該反應對TIPS保護劑和MOM保護劑也能兼容。值得一提的是，當在化合物7的聯烯上安裝一個甲基（R³=Me）的時候，可以以51%的收率得到含有新生成的四取代雙鍵的化合物6i。

最后，作者對更加具有挑戰性的[5-7-8-5]四環骨架化合物6j進行合成，令人高興的是：6j可以由7j以86%的高收率獲得。值得注意的是，化合物6j已經包含了五味子類天然產物schindilactone A的四個環系、幾個手性中心，因此，該反應也為五味子家族天然產物的全合成提供了一個簡潔的合成新策略。值得一提的是，在五味子家族天然產物全合成領域中，北京大學楊震教授課題組做出了開創性的里程碑工作。

圖4.PK反應底物拓展（圖片來源：JACS）

在順利得到[5-8-5]三環骨架14之后，作者對天然產物albolic acid和ceroplastol II的全合成進行探索（圖5）。作者打算使用1,4共軛加成反應安裝C11位的角甲基，但是嘗試了各種反應條件之后都得不到產物。因此，作者使用羥基導向的Simmons–Smith環丙烷化和隨后的區域選擇性還原開環反應來安裝C11位置的角甲基?；衔?span style="font-size: 15px; font-family: arial, helvetica, sans-serif; margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; font-weight: bold;">14經過DIBAL還原，Simmons–Smith環丙烷化和Ley氧化得到化合物16。

隨后，作者打算使用化合物16和碘代物A或者醛B反應來安裝C14位的側鏈，但是嘗試了各種條件都得不到產物。在經過了大量的實驗探索之后，作者認為C8位的OTBS基團在空間效應上可能對C14位的反應活性有影響。因此作者將化合物16中的C8位羥基保護劑TBS脫去并將羥基消除得到化合物17。

接下來，作者使用化合物17與醛B發生aldol反應，隨后將羥基消除得到化合物18，18經過1,4加成反應得到19。然后，作者使用鋰/液氨還原的方法將化合物19的三元環打開，并將羰基還原為羥基，隨后經過一個標準的Barton脫氧反應得到化合物20。

最后，作者使用烯烴交叉復分解反應和隨后的氫氧化鋰水解反應得到天然產物albolic acid（2）；使用烯烴交叉復分解反應和隨后的DIBAL還原反應得到天然產物ceroplastol II（3）。

圖5. 天然產物albolic acid和ceroplastol II的全合成（圖片來源：JACS）

在完成了以上兩個天然產物之后，作者接下來對天然產物hypoestin A的全合成進行探索（圖6）。作者首先使用和前面相同的策略從化合物17開始經過三步反應得到天然產物hypoestin A（圖6 A）。隨后，為了提高合成效率，作者繼續探索步驟更短的合成路線。作者使用化合物14和異丙基碘代物反應得到化合物21。然后打算使用Corey–Chaykovsky反應來安裝環丙烷，但是沒能成功。所以作者采用和前面相同的策略來安裝環丙烷，得到化合物23。23經過脫保護和羥基消除反應得到天然產物hypoestin A。

圖6.天然產物hypoestin A的全合成（圖片來源：JACS）

結語：南科大李闖創教授課題組從商業易得的(R)-檸檬烯出發，經過15步高效簡潔的反應，完成了二萜hypoestin A的首次全合成。此外，經過21步反應分別完成了二倍半萜albolic acid和ceroplastol II的第二次全合成。

該工作是Pauson-Khand反應構建八元環在天然產物全合成中的第一次應用。通過新發展的聯烯─炔的分子內Pauson-Khand反應，可以一步高效構建天然產物中廣泛存在的、具有合成挑戰性的[X-8-5]三環體系。

這個新策略為其它具有[X-8-5]環系的天然產物全合成提供了一種新方法，如ophiobolin家族二倍半萜、fusicoccane家族二萜、schisanartane家族三萜等。

    論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c04633

參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/eqzdjGVIw-lSf6IhQSSdZw