欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

歡迎來到-化學(xué)加-六摩爾!客服熱線:186-7688-2001

【醫(yī)藥】南京大學(xué)華子春教授團(tuán)隊(duì)在活體微生物藥物研發(fā)領(lǐng)域取得多項(xiàng)成果

來源:南京大學(xué)      2022-05-24
導(dǎo)讀:早在19 世紀(jì)后期 William Coley 博士便用熱滅活的革蘭氏陽性菌(鏈球菌)和革蘭氏陰性菌(粘液沙門氏菌)治療癌癥患者,并觀察到了顯著的療效。這是最早的腫瘤免疫療法,但由于毒性大、療效不穩(wěn)定,隨化療的出現(xiàn)而被取代。近10多年來,隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展與對腫瘤微環(huán)境認(rèn)知的提升,腫瘤的細(xì)菌治療又重新回到科學(xué)家的視野。

這些微生物,也稱為溶瘤細(xì)菌,以沙門氏菌作為代表性菌株,其共同點(diǎn)是具有兼性厭氧的特性;而腫瘤微環(huán)境的特征使得這些微生物能夠在腫瘤部位高效定殖,隨后激活腫瘤免疫,實(shí)現(xiàn)腫瘤消退。然而,部分細(xì)菌療法,如減毒沙門氏菌VNP20009,的臨床腫瘤治療效果并不樂觀。臨床結(jié)果表明,僅有少部分患者瘤內(nèi)可檢測到細(xì)菌的定殖,而該少部分患者也未有顯著的治療獲益。此外,細(xì)菌因體內(nèi)脫靶所致毒副作用仍不可忽視。因此,如何既提高細(xì)菌療法的安全性,又增強(qiáng)細(xì)菌療法的腫瘤靶向性與治療效果是細(xì)菌療法走向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵瓶頸和嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。但是,沙門氏菌等溶瘤菌介導(dǎo)的癌癥療法,其背后詳細(xì)的分子機(jī)制仍不清楚,因此,進(jìn)展緩慢。

南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院華子春教授團(tuán)隊(duì)長期從事原創(chuàng)生物藥的研制與轉(zhuǎn)化,是國內(nèi)最早開展活體微生物藥物研發(fā)的團(tuán)隊(duì)。近日,該團(tuán)隊(duì)圍繞抗腫瘤活菌藥物的研究取得系列研究成果。

細(xì)菌鞭毛是細(xì)菌感染宿主過程中,誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因子。鞭毛在沙門氏菌介導(dǎo)的癌癥療法中所扮演的角色尚為未知。華子春教授團(tuán)隊(duì)在國際知名藥學(xué)綜合期刊Acta Pharmaceutica Sinica B(Pharmacology & Pharmacy學(xué)科排名:9/275)發(fā)表了題為"Salmonella flagella confer anti-tumor immunological effect via activating Flagellin/TLR5 signalling within tumor microenvironment"的研究論文(圖1)。


圖1.研究論文刊登略圖(左)與本文機(jī)制示意圖(右)。

該研究首先通過比較沙門氏菌對免疫功能正?;蛉毕菪∈篌w內(nèi)黑色素瘤異體移植的腫瘤抑制作用,證實(shí)了宿主機(jī)體免疫反應(yīng)在細(xì)菌抗腫瘤過程中的積極作用。進(jìn)一步利用鞭毛基因缺失菌株進(jìn)行治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)鞭毛缺失菌株不再具備顯著的抗腫瘤效果,菌株主要通過鞭毛蛋白與Toll樣受體5(TLR5)的信號通路來激活宿主的免疫細(xì)胞、實(shí)現(xiàn)有效抗腫瘤活性。該研究確定了沙門氏菌與宿主免疫反應(yīng)之間的治療響應(yīng)信號通路,揭示了TLR5激動(dòng)劑在癌癥免疫治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

華子春教授團(tuán)隊(duì)在深入理解沙門氏菌腫瘤治療響應(yīng)與感染致病過程的基礎(chǔ)上,新近開發(fā)了腫瘤細(xì)菌治療的全新策略,相關(guān)成果以"Macrophage-mediated tumor-targeted delivery of engineered Salmonella typhimurium VNP20009 in anti-PD1 therapy against melanoma"研究論文形式發(fā)表在Acta Pharmaceutica Sinica B。

他們將減毒沙門氏菌事先‘藏匿’在巨噬細(xì)胞內(nèi)、制備獲得"特洛伊木馬"型巨噬細(xì)胞。沙門氏菌憑借其自身特性可在巨噬細(xì)胞內(nèi)長期存活并不斷增殖。經(jīng)靜脈注射入體內(nèi)的巨噬細(xì)胞,憑借腫瘤趨化效應(yīng)可實(shí)現(xiàn)向荷瘤小鼠腫瘤內(nèi)部的快速富集。同時(shí),細(xì)胞內(nèi)減毒沙門氏菌對巨噬細(xì)胞的長時(shí)間刺激與胞內(nèi)增殖會(huì)引發(fā)巨噬細(xì)胞脹亡,隨后實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)細(xì)菌在腫瘤部位的延遲釋放。得益于巨噬細(xì)胞的腫瘤高效靶向與對細(xì)菌的深度"偽裝保護(hù)",有效避免了大量細(xì)菌抗原直接暴露而引發(fā)的機(jī)體過度免疫,降低菌株引發(fā)的毒副反應(yīng),增強(qiáng)了細(xì)菌的腫瘤靶向性。

進(jìn)一步基于對"特洛伊木馬"型巨噬細(xì)胞治療后的腫瘤微環(huán)境變化、尤其是免疫檢查點(diǎn)的改變,該團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了可表達(dá)分泌抗PD1納米抗體的工程化沙門氏菌菌株,并裝載在巨噬細(xì)胞中,形成了集"免疫檢查點(diǎn)阻斷免疫療法(抗PD1納米抗體)-最早的細(xì)菌免疫療法(溶瘤細(xì)菌)-新興的免疫細(xì)胞療法(巨噬細(xì)胞)"三種療法于一體的二代"特洛伊木馬"型巨噬細(xì)胞免疫治療新方法(圖2)。

圖2. "特洛伊木馬"型巨噬細(xì)胞免疫治療新方法示意圖

該系統(tǒng)不僅保留了巨噬細(xì)胞低毒副作用,高腫瘤靶向性的特點(diǎn),更是憑借其運(yùn)載的溶瘤細(xì)菌持續(xù)表達(dá)分泌抗PD1納米抗體而產(chǎn)生更高效的腫瘤免疫激活。最終實(shí)現(xiàn)對荷瘤小鼠持久且強(qiáng)烈的腫瘤抑制。

這一巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤靶向遞送工程化減毒沙門氏菌治療策略,為溶瘤細(xì)菌治療如何兼顧安全性、靶向性、有效性提供了新的解決方案;同時(shí),這種多重腫瘤免疫療法相互嵌套,層層聯(lián)動(dòng)的結(jié)合策略,有效實(shí)現(xiàn)了各療法間的優(yōu)勢疊加,為如何更高效與更具針對性的結(jié)合多種癌癥療法,提供了新的思路。

基于微生物腫瘤治療機(jī)制探索,首創(chuàng)的新治療策略以及自主研發(fā)的新型底盤溶瘤菌株,華子春教授團(tuán)隊(duì)陸續(xù)開發(fā)出多種新型抗腫瘤活體微生物藥物與抗病毒疫苗,相關(guān)技術(shù)已申請國內(nèi)外發(fā)明專利30件,連續(xù)兩年榮獲日內(nèi)瓦國際發(fā)明展銀獎(jiǎng)兩項(xiàng)(圖3)。


圖3. 自研發(fā)活體微生物藥物榮獲兩項(xiàng)日內(nèi)瓦國際發(fā)明展銀獎(jiǎng)

上述兩項(xiàng)研究成果歷經(jīng)十年摸索和積累,南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2010屆博士畢業(yè)生陳建翔為第一篇研究論文的第一作者,南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生吳樂陽為第二篇研究論文的第一作者,華子春教授為兩篇論文的通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目,江蘇省前沿引領(lǐng)技術(shù)基礎(chǔ)研究專項(xiàng),國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、江蘇省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等資助。

原文鏈接:

Jianxiang Chen,Yiting Qiao,Guo Chen, et al. Salmonella flagella confer anti-tumor immunological effect via activating Flagellin/TLR5 signalling within tumor microenvironment , Acta Pharmaceutica Sinica B (2021). DOI: 10.1016/j.apsb.2021.04.019

Leyang Wu, Lin Lia, Shufeng Li, et al. Macrophage-mediated tumor-targeted delivery of engineered Salmonella typhimurium VNP20009 in anti-PD1 therapy against melanoma , Acta Pharmaceutica Sinica B (2022), https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.05.006.

參考資料:https://news.nju.edu.cn/xsdt/20220524/i108816.html


聲明:化學(xué)加刊發(fā)或者轉(zhuǎn)載此文只是出于傳遞、分享更多信息之目的,并不意味認(rèn)同其觀點(diǎn)或證實(shí)其描述。若有來源標(biāo)注錯(cuò)誤或侵犯了您的合法權(quán)益,請作者持權(quán)屬證明與本網(wǎng)聯(lián)系,我們將及時(shí)更正、刪除,謝謝。 電話:18676881059,郵箱:gongjian@huaxuejia.cn