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這些微生物，也稱為溶瘤細菌，以沙門氏菌作為代表性菌株，其共同點是具有兼性厭氧的特性；而腫瘤微環境的特征使得這些微生物能夠在腫瘤部位高效定殖，隨后激活腫瘤免疫，實現腫瘤消退。然而，部分細菌療法，如減毒沙門氏菌VNP20009，的臨床腫瘤治療效果并不樂觀。臨床結果表明，僅有少部分患者瘤內可檢測到細菌的定殖，而該少部分患者也未有顯著的治療獲益。此外，細菌因體內脫靶所致毒副作用仍不可忽視。因此，如何既提高細菌療法的安全性，又增強細菌療法的腫瘤靶向性與治療效果是細菌療法走向臨床應用轉化的關鍵瓶頸和嚴峻挑戰。但是，沙門氏菌等溶瘤菌介導的癌癥療法，其背后詳細的分子機制仍不清楚，因此，進展緩慢。

南京大學生命科學學院華子春教授團隊長期從事原創生物藥的研制與轉化，是國內最早開展活體微生物藥物研發的團隊。近日，該團隊圍繞抗腫瘤活菌藥物的研究取得系列研究成果。

細菌鞭毛是細菌感染宿主過程中，誘發機體免疫反應的關鍵因子。鞭毛在沙門氏菌介導的癌癥療法中所扮演的角色尚為未知。華子春教授團隊在國際知名藥學綜合期刊Acta Pharmaceutica Sinica B（Pharmacology & Pharmacy學科排名：9/275）發表了題為"Salmonella flagella confer anti-tumor immunological effect via activating Flagellin/TLR5 signalling within tumor microenvironment"的研究論文（圖1）。

圖1.研究論文刊登略圖（左）與本文機制示意圖（右）。

該研究首先通過比較沙門氏菌對免疫功能正常或缺陷小鼠體內黑色素瘤異體移植的腫瘤抑制作用，證實了宿主機體免疫反應在細菌抗腫瘤過程中的積極作用。進一步利用鞭毛基因缺失菌株進行治療，結果發現鞭毛缺失菌株不再具備顯著的抗腫瘤效果，菌株主要通過鞭毛蛋白與Toll樣受體5（TLR5）的信號通路來激活宿主的免疫細胞、實現有效抗腫瘤活性。該研究確定了沙門氏菌與宿主免疫反應之間的治療響應信號通路，揭示了TLR5激動劑在癌癥免疫治療中的潛在應用價值。

華子春教授團隊在深入理解沙門氏菌腫瘤治療響應與感染致病過程的基礎上，新近開發了腫瘤細菌治療的全新策略，相關成果以"Macrophage-mediated tumor-targeted delivery of engineered Salmonella typhimurium VNP20009 in anti-PD1 therapy against melanoma"研究論文形式發表在Acta Pharmaceutica Sinica B。

他們將減毒沙門氏菌事先‘藏匿’在巨噬細胞內、制備獲得"特洛伊木馬"型巨噬細胞。沙門氏菌憑借其自身特性可在巨噬細胞內長期存活并不斷增殖。經靜脈注射入體內的巨噬細胞，憑借腫瘤趨化效應可實現向荷瘤小鼠腫瘤內部的快速富集。同時，細胞內減毒沙門氏菌對巨噬細胞的長時間刺激與胞內增殖會引發巨噬細胞脹亡，隨后實現胞內細菌在腫瘤部位的延遲釋放。得益于巨噬細胞的腫瘤高效靶向與對細菌的深度"偽裝保護"，有效避免了大量細菌抗原直接暴露而引發的機體過度免疫，降低菌株引發的毒副反應，增強了細菌的腫瘤靶向性。

進一步基于對"特洛伊木馬"型巨噬細胞治療后的腫瘤微環境變化、尤其是免疫檢查點的改變，該團隊構建了可表達分泌抗PD1納米抗體的工程化沙門氏菌菌株，并裝載在巨噬細胞中，形成了集"免疫檢查點阻斷免疫療法（抗PD1納米抗體）-最早的細菌免疫療法（溶瘤細菌）-新興的免疫細胞療法（巨噬細胞）"三種療法于一體的二代"特洛伊木馬"型巨噬細胞免疫治療新方法（圖2）。

圖2. "特洛伊木馬"型巨噬細胞免疫治療新方法示意圖

該系統不僅保留了巨噬細胞低毒副作用，高腫瘤靶向性的特點，更是憑借其運載的溶瘤細菌持續表達分泌抗PD1納米抗體而產生更高效的腫瘤免疫激活。最終實現對荷瘤小鼠持久且強烈的腫瘤抑制。

這一巨噬細胞介導的腫瘤靶向遞送工程化減毒沙門氏菌治療策略，為溶瘤細菌治療如何兼顧安全性、靶向性、有效性提供了新的解決方案；同時，這種多重腫瘤免疫療法相互嵌套，層層聯動的結合策略，有效實現了各療法間的優勢疊加，為如何更高效與更具針對性的結合多種癌癥療法，提供了新的思路。

基于微生物腫瘤治療機制探索，首創的新治療策略以及自主研發的新型底盤溶瘤菌株，華子春教授團隊陸續開發出多種新型抗腫瘤活體微生物藥物與抗病毒疫苗，相關技術已申請國內外發明專利30件，連續兩年榮獲日內瓦國際發明展銀獎兩項（圖3）。

圖3. 自研發活體微生物藥物榮獲兩項日內瓦國際發明展銀獎

上述兩項研究成果歷經十年摸索和積累，南京大學生命科學學院2010屆博士畢業生陳建翔為第一篇研究論文的第一作者，南京大學生命科學學院博士生吳樂陽為第二篇研究論文的第一作者，華子春教授為兩篇論文的通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金重點項目，江蘇省前沿引領技術基礎研究專項，國家高技術研究發展計劃、國家重點研發計劃項目、江蘇省自然科學基金重點項目等資助。

原文鏈接：

Jianxiang Chen，Yiting Qiao，Guo Chen, et al. Salmonella flagella confer anti-tumor immunological effect via activating Flagellin/TLR5 signalling within tumor microenvironment , Acta Pharmaceutica Sinica B (2021). DOI: 10.1016/j.apsb.2021.04.019

Leyang Wu, Lin Lia, Shufeng Li, et al. Macrophage-mediated tumor-targeted delivery of engineered Salmonella typhimurium VNP20009 in anti-PD1 therapy against melanoma , Acta Pharmaceutica Sinica B (2022), https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.05.006.

參考資料:https://news.nju.edu.cn/xsdt/20220524/i108816.html