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曼尼希反應是合成化學中制備手性胺的重要方法之一。該策略的特點是使用烯醇類化合物對亞胺或原位產生的亞胺物種進行親核加成反應。然而，盡管芳基亞胺化合物在該反應中得到了非常廣泛的研究，但乙烯基亞胺仍尚未在該轉化中得到應用。同時，乙烯基亞胺的使用在合成手性烯丙基胺結構單元中具有非常大的潛力。造成這種現象的主要原因是由于乙烯基亞胺在進行加成過程時存在Mannich反應和Michael加成反應的競爭。使用聯烯酰胺在Br?nsted酸條件下作為乙烯基亞胺等價物進行偶聯反應以合成Mannich類產物吸引了部分化學家的研究興趣，并實現了其較高的立體選擇性控制。然而，目前為止，從同一底物出發同時獲得順式和反式產物的非對映異構體仍然是難以解決的挑戰性課題之一。

圖1. 聯烯酰胺的對映選擇性曼尼希型偶聯反應（圖片來源：Chem Catal.）

首先，作者使用聯烯酰胺1a與亞胺酯2a作為模型底物對Pd/Cu共催化體系進行了條件篩選，并發現當使用1a(0.2 mmol), 2a (0.4 mmol), (S)-L13-Pd(allyl)Cl (4 mol%), (R,Rp)-L1-Cu(CH₃CN)₄PF₆ (5 mol%), 三乙胺 (180 mol%) 在5^oC下以環戊基甲基醚 (CPME) 作為溶劑時為最優的反應條件。同時，作者發現當使用(S,Sp)-L1代替(R,Rp)-L1配體時仍能以>99%的ee值得到另一非對映異構體產物。

圖2. 反應條件優化（圖片來源：Chem Catal.）

隨后，作者選用(S)-L13-Pd(allyl)Cl (4 mol%) 與 (R,Rp)-L1-Cu(CH₃CN)₄PF₆ (5 mol%) 的催化劑組合對該反應進行了底物擴展。亞胺酯的R²為甲基且R¹為乙基、異丙基或內酯時，能以良好至優異的產率獲得目標產物，且具有>20:1的非對映選擇性和>99%的ee值。當R¹為甲基，R²基團為乙基、丙基或正丁基時反應依然具有優異的立體選擇性。同時，R²取代基的官能團耐受性同樣廣泛，常見官能團如：烯烴、甲硫基、氨基、酯基或苯基均能順利進行偶聯反應。需要指出的是，當亞胺酯的碳鏈為2或3個碳單位時，產物在酸性處理過程中會進行環化而生成手性內酰胺產物。此外，甘氨酸衍生的醛亞胺酯同樣能以高產率和高對映選擇性得到目標產物。

圖3. 底物范圍拓展（圖片來源：Chem Catal.）

緊接著，作者選用(S)-L13-Pd(allyl)Cl (4 mol%) 與 (S,Sp)-L1-Cu(CH₃CN)₄PF₆ (5 mol%) 的催化劑組合對該反應進行了非對映選擇性發散合成。作者發現，當使用上述催化劑組合時能夠成功制備多種具有順式構型的Mannich類產物，并具有與反式結構相當的產率和對映選擇性。同時，作者通過單晶衍射分析明確表征了兩種非對映異構體的絕對構型。

圖4. 非對映發散性合成（圖片來源：Chem Catal.）

為了進一步表明該方法的立體發散性，作者進行了四種不同催化劑組合催化的聯烯酰胺和亞胺酯的偶聯反應：(S)-L13-Pd/(S,Sp)-L1-Cu，(R)- L13-Pd/(S,Sp)-L1-Cu, (S)-L13-Pd/(R,Rp)-L1-Cu, 和 (R)-L13-Pd/(R,Rp)-L1-Cu。通過這種方式成功獲得了相應偶聯產物的所有四種立體異構體：(2S,3R)、(2S,3S)、(2R,3R) 和 (2R,3S)，且具有優異的對映選擇性（>99% ee）。

圖5. 立體發散式合成四種異構體（圖片來源：Chem Catal.）

隨后，作者對產物3s進行了對甲苯磺酰基保護，并分別進行了烯烴的氫化、烯烴的復分解以及環化反應，以此驗證了產物的潛在應用性。

圖6. 產物衍生化（圖片來源：Chem Catal.）

作者進一步使用產物3i作為底物，并進行多步轉化實現了阿片受體激動劑(-)-U-50488的全合成，展示了該方法在全合成以及藥物合成中的潛在應用價值。

圖7. (-)-U-50488的全合成（圖片來源：Chem Catal.）

最后，作者提出的可能的機理為：首先亞胺酯與陽離子LbCu(I)配位，然后與Et₃N發生去質子化反應，并與Et₃NH⁺一起形成葉立德中間體A，隨后在 LaPd(0) 的作用下，聯烯酰胺與Et₃NH⁺反應生成烯丙基-Pd物種B，兩種中間體進一步進行親電試劑和親核試劑的交叉偶聯反應生成產物3。作者提出，由于親核試劑A和親電試劑B分別由Cu和Pd上的手性配體控制，因此能夠實現立體發散的C-C鍵形成。

圖8. 提出的反應機理（圖片來源：Chem Catalysis）

總結：

南開大學資偉偉團隊通過使用Pd/Cu共催化體系成功實現了聯烯酰胺與亞胺酯的不對稱偶聯反應，并以立體發散式制備了全四種異構體的Mannich類產物。這種協同催化策略的開發對于新型立體發散式Mannich型偶聯反應開發具有指導作用。

Chem Catalysis簡介：

Chem Catalysis是Cell Press細胞出版社旗下新刊，同時也是Cell Press推出的第一本聚焦催化領域全方向的專刊，首期于2021年6月正式發布。Chem Catalysis作為一份月刊，旨在發表關于基礎催化和應用催化的創新研究，為化學、化學工程和相關領域的研究人員提供一個傳播和推廣工作的平臺，現任主編為Ilaria Cianchetta博士。

參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/kQRKztwV9mUtsbKBpvczKw