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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

硅醇是指具有Si-OH鍵的化合物，是生產(chǎn)有機(jī)硅聚合物材料的通用結(jié)構(gòu)單元。在現(xiàn)代合成化學(xué)中，硅醇還常作為偶聯(lián)底物、有機(jī)催化劑、導(dǎo)向基團(tuán)和生物活性分子的等排體（Scheme 1a）。雖然，化學(xué)家已報(bào)道了大量手性硅烷化合物的合成方法，但對于含有硅立體中心硅醇分子的不對稱合成策略卻很少有文獻(xiàn)報(bào)道。與羰基化合物通過不對稱氫化構(gòu)建含有碳立體中心醇類化合物策略相比，硅酮化合物的不對稱加成反應(yīng)則不能獲得手性硅醇化合物（Scheme 1b）。迄今為止，含有硅立體中心的硅醇化合物主要依賴于外消旋體的拆分，以及將含有硅立體中心的硅烷、硅醚或硅酯進(jìn)行立體專一性的轉(zhuǎn)化。盡管已取得一定的進(jìn)展，但使用化學(xué)計(jì)量的手性試劑或多步反應(yīng)過程阻礙了反應(yīng)的應(yīng)用。因此，仍需開發(fā)一種更為高效的催化不對稱策略用于合成含有硅立體中心的硅醇分子。

早在1970年代，Corriu課題組首次實(shí)現(xiàn)了銠催化二氫硅烷的不對稱醇解反應(yīng)，但對映選擇性很低。2003年，Leighton課題組報(bào)道了一種銅催化非對映選擇性Si-O偶聯(lián)反應(yīng)，從而獲得手性硅醚。近年來，化學(xué)家們也開發(fā)多種優(yōu)雅的催化不對稱脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)了含有硅立體中心硅烷分子（Si-CADC）的構(gòu)建。作者設(shè)想，是否可利用催化不對稱脫氫策略（涉及二氫硅烷的水解氧化），從而實(shí)現(xiàn)含有硅立體中心硅醇分子的構(gòu)建（Scheme 1b）。雖然已開發(fā)了多種合成硅醇化合物的水解氧化策略，但對于構(gòu)建含有硅立體中心硅醇分子的催化不對稱策略仍有待開發(fā)。在此，南方科技大學(xué)何川課題組報(bào)道了首例二氫硅烷的催化不對稱水解氧化反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)了含有硅立體中心硅醇分子的構(gòu)建（Scheme 1c）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以環(huán)己基(2-甲氧基苯基)硅烷（1a）作為模型底物，對不對稱水解氧化反應(yīng)的條件進(jìn)行了篩選。當(dāng)以[Rh(cod)Cl]₂作為催化劑，(S,S)-Ph-BPE作為手性配體，在THF溶劑中氬氣保護(hù)下室溫反應(yīng)，能以95%的收率和94%ee獲得產(chǎn)物2a（Scheme 2a）。值得注意的是，該策略可在1小時(shí)內(nèi)完成，無需使用氫受體，且H₂作為唯一副產(chǎn)物。

同時(shí)，為了進(jìn)一步研究反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究。首先，通過1a與H₂¹⁸O反應(yīng)對比發(fā)現(xiàn)，硅醇中的氧原子來源于水而不是氧氣（Scheme 2b）。其次，1a與[Rh(cod)OH]₂之間的化學(xué)計(jì)量反應(yīng)，未能獲得水解氧化產(chǎn)物2a，從而排除了H₂O與Rh(I)催化劑首先發(fā)生反應(yīng)的可能性（Scheme 2c）。此外，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，1a與D₂O反應(yīng)可獲得Si-H/D混雜硅醇產(chǎn)物2a-D（Scheme 2d, eq 1），但2a與D₂O反應(yīng)則未發(fā)生H/D混雜（Scheme 2d, eq 2）。同時(shí)， 1b/1b-D與H₂O的KIE值為1.2（Scheme 3a, eq 1）。上述結(jié)果表明，Si-H鍵斷裂不參與決速步驟，且二氫硅烷中的Si-H鍵與Rh(I)配合物的氧化加成是可逆的。有趣的是，當(dāng)1a-D與D₂O在氫氣氣氛下反應(yīng)時(shí)，可獲得Si-H/D混雜硅醇產(chǎn)物2a-D，從而表明脫氫過程也是可逆的（Scheme 2d, eq 3）。同時(shí)，通過1b與H₂O/D₂O的KIE實(shí)驗(yàn)研究表明，水中O-H鍵的斷裂過程參與了決速步驟（Scheme 3a, eq 2）。

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 3b）。首先，[Rh(cod)Cl]₂、手性二膦配體和硅烷反應(yīng)可生成活性催化配合物Rh(I)-H A。其次，Rh-H配合物A與二氫硅烷中的一個(gè)Si-H鍵進(jìn)行氧化加成生成Rh(III)中間體B。隨后，中間體B經(jīng)脫氫過程，可獲得Rh(I)硅基配合物C。最后，H₂O與Rh(I)硅基配合物C配位得到D，其中σ-復(fù)分解為決速步驟，從而實(shí)現(xiàn)Si-O鍵的構(gòu)建以及活性催化劑Rh(I)-H A的再生。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 1）。首先，當(dāng)?shù)孜镏械腞¹為一系列具有不同電性取代的芳基、雜芳基時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2c-2v，收率為60-95%，ee為66-97%。值得注意的是，對于底物中的R¹為氫硅烷時(shí)，反應(yīng)具有優(yōu)異的化學(xué)選擇性，如2o。其次，當(dāng)?shù)孜镏械腞²為一系列環(huán)烷基、烷基取代時(shí)，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2w-2ae，收率為62-92%，ee為63-97%。此外，該策略還可用于一些生物活性分子的后期修飾，如貝沙羅汀片段（2af）、香葉醇（2ag）、β-雌二醇（2ah）、β-D-呋喃核糖苷（2ai）和石膽酸衍生物（2aj），具有良好的收率以及優(yōu)異的立體選擇性。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以雙-二氫硅烷3為底物時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)可順利進(jìn)行雙重水解氧化反應(yīng)，獲得含有雙硅立體中心的硅醇分子4a-4h，收率為57-93%，ee為≥99%，dr為8.6:1-48:1（Table 2）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 4）。首先，克級規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣以85%的收率和94%ee獲得產(chǎn)物2a。值得注意的是，該策略可將催化劑的負(fù)載量降至0.05 mol%，且收率以及對映選擇性不受影響。其次，在Rh(I)/BINAP 催化體系中，2a進(jìn)行立體專一性衍生化實(shí)驗(yàn)，可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a和6a。同時(shí)，Rh-催化2a與二氫硅烷1a之間的脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，可獲得含有兩個(gè)硅立體中心的硅氧烷產(chǎn)物7a。此外，通過Pt-催化2l與1-烯丙基哌啶的立體專一性氫硅化反應(yīng)，可合成對映體富集含有硅立體中心的化合物8l。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：南方科技大學(xué)何川課題組報(bào)道了一種二氫硅烷的催化不對稱水解氧化反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)了含有硅立體中心硅醇分子的構(gòu)建。同時(shí)，該策略具有反應(yīng)條件溫和、原子經(jīng)濟(jì)性高、官能團(tuán)兼容性良好以及以H₂作為唯一副產(chǎn)物等優(yōu)點(diǎn)。此外，通過該策略可合成一系列具有價(jià)值的手性硅醇和雙硅醇衍生物，具有良好的收率以及優(yōu)異的化學(xué)和立體選擇性。機(jī)理研究表明，水中O-H鍵的斷裂過程參與了決速步驟。

參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/LvRImsz1bJL8BscJRlSB3w