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Corey教授課題組在2021年曾報道過由硝酸四正丁基銨和三氟甲磺酸酐在CH₂Cl₂溶液中原位生成的TfONO₂是合成硝基烯烴和選擇性鄰位硝化苯乙烯類化合物的高效試劑（Org. Lett. 2021, 23, 3399-3402.）。該試劑在從環戊烯合成C₂-對稱氮雜四喹烷1中特別有用。它也非常適合制備更復雜的硝基烯烴，如硝基雪松烯2（圖1）。在此研究基礎上，作者自然會想到研究相關的亞硝化試劑即三氟甲磺酸亞硝基酯，后者可類似地由n-Bu₄N⁺NO₂^-和Tf₂O生成。

圖1. TfONO₂硝化試劑的應用（圖片來源：Org. Lett.）

三氟甲磺酸亞硝基酯(TfONO)可由等摩爾量的三氟甲磺酸酐和四正丁基亞硝酸銨在CH₂Cl₂，-30 °C條件下制備得到，其¹⁹F NMR譜在δ -71.65處存在特征峰。減壓蒸餾除去CH₂Cl₂，得到純的TfONO，為黃色液體，可在0 °C下儲存。由于原位制備的TfONO和蒸餾試劑得到相同的產物，因此通常用原位方法進行制備實驗。 

如圖2所示，用原位制備的TfONO和雪松烯(3)反應，以87%的產率得到單體烯丙基亞硝基產物4，dr值為5:1，黃色液體，產物4的立體化學可由¹H NMR NOE確定。另外，4作為單體它是穩定存在的，在1552 cm^-1的紅外波段處具有N=O雙鍵特征吸收峰。

圖2. TfONO對雪松烯的非對映選擇性加成（圖片來源：Org. Lett.）

單體亞硝基雪松烯衍生物4的高效制備為合成官能團化的雪松烯衍生物提供了便捷的途徑，如圖3中所示的化合物7-10。

圖3. 亞硝基雪松烯的衍生化（圖片來源：Org. Lett.）

在-30 °C下，使用Tf₂O和Bu₄N⁺NO₂^-在CH₂Cl₂中以1:2的比例進行雪松烯的亞硝化時，與在相同反應條件下以1:1的比例觀察到的過程完全不同（圖4）。亞硝化產物是1,2-oxazete 11。11的結構和立體化學可通過¹H和¹³C NMR、NOE、質譜和IR確定。其中，1,2-oxazete環的甲基與兩個C-C鍵外的偕二甲基存在正的NOE相互作用，而1,2-oxazete 環的C=N雙鍵在紅外光譜1644 cm^-1處產生強的吸收。這種烯烴的一步亞硝化形成 1,2-oxazete的方法在之前的合成工作中幾乎沒有報道過。

圖4. 雪松烯一步轉化成1,2-oxazete（圖片來源：Org. Lett.）

在-30 °C的CH₂Cl₂中，雪松烯與1:1和2:1 Bu₄N⁺NO₂^-/Tf₂O亞硝化的不同結果表明，在后一種情況下，亞硝化試劑可能不是TfONO，而是亞硝酸酐O=N-O-N=O (12)，由圖5所示的序列形成。

圖5. 三氟甲磺酸亞硝基酯和亞硝酸酐的形成（圖片來源：Org. Lett.）

這一設想進一步得到了實驗的證實。首先，通過¹⁹F NMR譜跟蹤Tf₂O和Bu₄N⁺NO₂^-（比例為1:2）在CH₂Cl₂中-30 °C下的反應。最初形成的三氟甲磺酸亞硝基酯在δ -71.65處有一個¹⁹F峰，同時在δ -78.24處有一個Bu₄N⁺CF₃SO₃^-的¹⁹F峰，但在 -30 °C約40分鐘后，三氟甲磺酸亞硝基酯的峰消失，僅在δ -78.24處觀察到一個由 Bu₄N⁺CF₃SO₃引起的峰。亞硝酸酐也可通過以下方式制備：在-30 °C（無溶劑）下，將沉積在Celite 545上的過量Bu₄N⁺NO₂^-（6 eq.）與(CF₃SO₂)₂O（1 eq.）一起攪拌，然后將混合物置于高真空下，將揮發物蒸餾到接收器中冷卻至-78 °C。這樣就得到了淡黃色液體亞硝酸酐（12），它在-30 °C下至少可以穩定30分鐘。紅外光譜在1262 cm^-1處有一個N=O雙鍵吸收峰。液體在-10 °C開始沸騰。在0 °C或更高溫度下，這種液體迅速分解為棕色NO₂和（可能）NO。將雪松烯添加到制備的亞硝酸酐中反應時，以75%的分離產率得到1,2-oxazete 11。另外，亞硝酸酐與N,N-二甲基苯胺反應可以得到對亞硝基-N,N-二甲基苯胺。亞硝酸酐（12）的分離鑒定為進一步的研究應用奠定了基礎。作者還通過等摩爾量的三氟甲磺酸酐和Bu₄NONO在CH₂Cl₂中0 °C下反應，然后蒸發CH₂Cl₂并在真空下蒸餾得到純三氟甲磺酸亞硝基酯。三氟甲磺酸亞硝基酯也是一種淡黃色液體，在室溫條件下可穩定幾小時；¹⁹F NMR：δ -72.04；¹³C NMR：δ -116.9 (q, J = 323.1)；紅外：1457、1230、1124 cm^-1處存在特征峰。

大量實驗表明，原位生成的三氟甲磺酸亞硝基酯和分離的試劑與一系列底物反應，在產物形成和產率方面沒有區別。原位生成和分離的亞硝酸酐也是如此。

由1:1和1:2 Tf₂O和Bu₄N⁺NO₂^-原位生成的試劑與雪松烯(3)反應得到完全不同的產物，這一驚人發現需要合理的機制解釋，作者推測以下反應途徑： 3在TfONO條件下亞硝化得到離子對(13)，然后甲基失去質子得到4（圖6）。

圖6. 雪松烯的烯丙位亞硝基化形成4（圖片來源：Org. Lett.）

圖7. 雪松烯形成1,2-oxazete的可能機制（圖片來源：Org. Lett.）

作為進一步的假設，作者認為圖7中所示的途徑為從雪松烯(3)形成1,2-oxazete 11的合理機制。可能的第一步是3發生亞硝化，得到馬氏選擇性中間體14，隨后發生電子轉移，形成叔自由基15和穩定的NO₂。氫原子從15轉移到NO₂產生副產物亞硝酸以及雙自由基16，后者可以直接環化得到1,2-oxazete 11。15也可能環化為四元環N自由基，然后失去一個H原子形成11。

圖8. 從雪松烯形成11的亞硝基/烯-雙自由基途徑（圖片來源：Org. Lett.）

圖8概述了涉及乙烯基亞硝基中間體(17)形成1,2-oxazete的另一種可能的機制。由于17的雙鍵二面體的扭曲可以產生穩定的雙自由基(18)，然后可以環化形成1,2-oxazete 11。這種可能性似乎不太可能，因為唯一報道的由乙烯基亞硝基化合物形成1,2-oxazete的實例是19到20的熱轉化（圖9），需在220 °C高溫下，遠高于從亞硝酸酐形成1,2-oxazete的反應溫度(-30 °C)。

圖9. 亞硝基烯19高溫下形成1,2-oxazete（圖片來源：Org. Lett.）

如圖10所示，三取代烯烴的底物也能夠兼容反應。這些穩定的油狀產物的結構可以通過IR (1640-1650 cm^-1處強C=N拉伸)、NMR和HRMS數據確證。

圖10. 三取代烯烴直接轉化為1,2-oxazetes（圖片來源：Org. Lett.）

另外，一些三取代烯烴也能與TfONO反應生成烯丙基亞硝基化合物，如圖11所示。化合物31用二異丙基乙胺處理產生2-苯基-2-環己烯酮肟，與由2-苯基環己烯酮和H₂NOH制備的產物相同。

圖11. 用原位制備的TfONO形成烯丙基亞硝化產物的底物擴展（圖片來源：Org. Lett.）

TfONO還可將一系列烯烴底物轉化為α,β-不飽和亞硝化產物，通常得到亞硝基二聚體，即R-ON=NO-R類型的偶氮二氧化物。這些產物可用于進一步轉化。當在23 °C下用Zn-aq HCl處理33時，33會發生還原/水解，形成2-苯基丙醛（圖12）。

圖12. 從烯烴得到烯基亞硝基二聚體（圖片來源：Org. Lett.）

值得注意的是，TfONO與三種苯甲酸異戊烯基酯衍生物36、38和40在 CH₂Cl₂，-78 °C下的反應可以形成深藍色單體烯丙基亞硝基化合物37、39和41（圖13）。

圖13. 苯甲酸異戊烯基酯衍生物的反馬氏亞硝化（圖片來源：Org. Lett.）

如圖14所示，由于苯甲酸酯鄰位的相互作用促進了該試劑的亞硝化反應過程。

圖14. 鄰基效應加速亞硝化過程（圖片來源：Org. Lett.）

當化合物37在室溫、Pd-C催化劑和H₂（1 atm）條件下下反應時，可以發生重排反應以70%的收率得到1,2-oxazete 21。沒有H₂時，該反應不能進行，而當使用D₂時，該產物含有一個氘原子，位于酯基的α-位（圖15）。

圖15. Pd-C催化的oxazete形成機理（圖片來源：Org. Lett.）

作者還研究了更復雜分子的亞硝化反應。盡管β-香樹脂醇苯甲酸酯43中C-12位存在空間位阻，在該反應條件下也能夠進行亞硝化得到44。在相同反應條件下膽固醇苯甲酸酯45的亞硝化形成加成/重排產物46（圖16），該結果與先前報道的使用TfONO₂的硝化反應相似。44用m-CPBA氧化可以形成12-硝基-β-香樹脂醇苯甲酸酯47，其結構通過單晶確證。

圖16. 復雜底物的亞硝化（圖片來源：Org. Lett.）

TfONO也能夠實現不同取代芳環底物的亞硝化反應，不同供吸電子基均能夠兼容反應的進行，但對于強吸電子基如：五氟苯和1,3-二硝基苯，反應不能發生。

圖17. 芳香底物的直接亞硝化（圖片來源：Org. Lett.）

總結：Corey先生這篇論文報道了：(1)一種簡單方便的方法來生成有用的亞硝化試劑三氟甲磺酸亞硝基酯和亞硝酸酐；(2)這些試劑的分離和表征；(3)它們與烯烴底物的反應途徑截然不同；(4)一種從烯烴直接合成1,2-oxazetes的新方法；(5)一種新型Pd-C/H₂催化的烯丙基亞硝基化合物向1,2-oxazetes的轉化以及(6)一種缺電子芳族底物在TfONO下的有效直接亞硝化。Corey教授課題組發展了一例新型高效的亞硝化試劑，該試劑制備簡單，底物兼容性好。同時，作者針對不同底物亞硝化的反應過程進行了細致的研究，并提出了合理的機制。另外，從該份工作中體現出的Corey先生孜孜不倦的科研精神以及嚴謹細致的科研態度值得我們去尊敬和學習。

    參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/sm_FP8iHuEh7KurXRHX0NQ