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福州大學(xué)葉克印與廈門大學(xué)朱軍團隊Angew：N-?；酋０返碾娀瘜W(xué)遷移環(huán)化反應(yīng)

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2022-05-31
導(dǎo)讀：苯并噁噻嗪二氧化物是臨床上廣泛使用的二氮嗪生物等排體，具有有趣的生物活性。然而，對于此類化合物的高效合成方法，目前卻較少有文獻(xiàn)報道。近日，福州大學(xué)葉克印課題組開發(fā)了一種N-?；酋０返碾娀瘜W(xué)遷移環(huán)化策略，合成了一系列苯并噁噻嗪二氧化物。同時，廈門大學(xué)朱軍課題組還對這種新型電化學(xué)遷移環(huán)化進(jìn)行了相關(guān)的理論計算。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202206058
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
二氮嗪具有多種有趣的生物活性，如降低血壓、糾正低血糖和減輕心臟缺血等，因此已在臨床上廣泛使用。作為一種生物等排體，苯并噁噻嗪二氧化物是另一個值得深入研究的潛在降血糖和殺菌劑類化合物（Scheme 1A）。然而，僅有少數(shù)成功合成苯并噁噻嗪二氧化物的例子，且存在反應(yīng)過程繁瑣、底物范圍窄、反應(yīng)收率低等弊端（Scheme 1B）。通過逆合成分析發(fā)現(xiàn)，N-酰基磺酰胺是苯并噁噻嗪二氧化物的理想底物，由于其可有效的進(jìn)行脫氫環(huán)化的過程。然而，N-酰基磺酰胺易通過陰離子Smiles ipso rearrangement生成SO2、PhCN和酚鹽（Scheme 1C）。事實上，熵有利的脫硫過程，并通常與陰離子和自由基Smiles重排有關(guān)。此外，電合成可能避免N-?；酋０返慕到?，同時獲得所需的苯并噁噻嗪二氧化物。在此，福州大學(xué)葉克印課題組開發(fā)了一種N-?；酋０返碾娀瘜W(xué)遷移環(huán)化策略，從而合成了一系列苯并噁噻嗪二氧化物（Scheme 1D）。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以N-?；酋０?/span>1作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)電化學(xué)環(huán)化反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)使用碳陽極和Pt陰極，nBu4NOAc作為電解質(zhì)，CCE=15 mA，HOAc作為添加劑，在DCE/HFIP（7:3）的混合溶劑中室溫反應(yīng)，能以72%的收率獲得產(chǎn)物2。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴展（Scheme 2）。首先，當(dāng)?shù)孜镏械腁r1對/鄰位含有各種不同電性基團時，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3-13，收率為32-76%。當(dāng)?shù)孜镏械腁r1間位含有甲基時，遷移環(huán)化發(fā)生在空間位阻較小的位點，具有中等的區(qū)域選擇性（14，rr為5:1）。同時，當(dāng)?shù)孜镏械腁r1改為雜環(huán)取代時，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物16-19，收率為22-54%。其次，當(dāng)?shù)孜镏械腁r2不同位含有各種不同電性基團時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物20-43，收率為31-87%。值得注意的是，該反應(yīng)具有良好的官能團耐受性，如氰基、酯基、硼酸酯基等，均與體系兼容。同時，克級規(guī)模實驗，同樣能夠獲得68%收率的產(chǎn)物23。此外，該策略還可以用于藥物衍生物的后期修飾，如丙磺舒（43）。生物活性研究表明，苯并噁噻嗪二氧化物具有良好的抗腫瘤活性，并且在抑制幾種腫瘤（HeLa、T-24 和 MGC-803）方面比人類正常細(xì)胞系Wi-38更具選擇性。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
同時，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以萘衍生物44作為底物時，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，可獲得遷移環(huán)化產(chǎn)物45以及去芳化螺環(huán)產(chǎn)物46-48（Scheme 3）。其中，親核加成發(fā)生在萘的C2-(46) 或C4- (47和48)-位。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，當(dāng)以噻吩衍生物49作為底物時，反應(yīng)通過去芳化螺環(huán)化反應(yīng)，獲得螺環(huán)化合物50，且遠(yuǎn)端C5-位含有乙酸酯基團（Scheme 4）。隨后，通過Sc(OTf)3介導(dǎo)的芳香遷移，可以30%收率得到噻吩并噁噻嗪二氧化物51。X-射線晶體學(xué)分析表明，砜單元從噻吩的C2-位遷移到C3-位。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了進(jìn)一步闡明反應(yīng)的機理，作者進(jìn)行了CV實驗研究（Figure 1）。研究表明，N-Ts-苯甲酰胺（1）的氧化電位遠(yuǎn)高于nBu4NOAc。然而，在N-Ts-苯甲酰胺溶液中加入等摩爾比的nBu4NOAc，導(dǎo)致其氧化電流降低，同時出現(xiàn)了一個新的氧化峰（Figure 1A）。其次，nBu4NOAc濃度從2 mM 逐漸增加到8 mM，新的氧化峰同時增加，且N-Ts-苯甲酰胺的氧化峰降低。當(dāng)nBu4NOAc濃度達(dá)到8 mM時，不再出現(xiàn)明顯的N-Ts-苯甲酰胺的氧化峰（Figure 1B）。核磁共振研究表明，1中的N-H基團和乙酸根陰離子之間存在分子間氫鍵。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述的討論，作者提出了一種可能的反應(yīng)機理（Scheme 5）。首先，反應(yīng)通過1經(jīng)PCET（proton-coupled electron transfer，質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移）生成氮自由基（A）開始，通過三種可能的反應(yīng)途徑。根據(jù)DFT計算表明，氮自由基（A）可通過簡單的自由基螺環(huán)化，生成螺環(huán)環(huán)己二烯自由基（B）。在path a中，涉及自由基型砜遷移（B到C）和隨后堿促進(jìn)的均裂芳香取代反應(yīng)（D）。在path b中，自由基（B）可能經(jīng)單電子氧化生成相應(yīng)的碳正離子（E）。隨后，經(jīng)陽離子砜遷移（E到F）以及堿促進(jìn)的去質(zhì)子化后，從而獲得遷移環(huán)化產(chǎn)物（2）。值得注意的是，通過相關(guān)的計算表明，自由基型和陽離子砜的遷移均為可能的途徑，從而獲得最終的苯并噁噻嗪二氧化物。此外，在path c中，主要涉及通過Friedel-Crafts鄰位環(huán)化的過程，但該過程的可能性不大。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：福州大學(xué)葉克印課題組開發(fā)了一種N-?；酋０返碾娀瘜W(xué)遷移環(huán)化策略，合成了一系列苯并噁噻嗪二氧化物。同時，廈門大學(xué)朱軍課題組還對這種新型電化學(xué)遷移環(huán)化進(jìn)行了相關(guān)的理論計算。此外，該策略具有底物范圍廣泛、官能團兼容性高、反應(yīng)條件溫和等特點。這些發(fā)現(xiàn)突出了電化學(xué)在探索新反應(yīng)性方面的獨特特征，并將激發(fā)更多的電化學(xué)介導(dǎo)的新化學(xué)轉(zhuǎn)化的發(fā)現(xiàn)。


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