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近日， 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院朱強 研究員和 羅爽 團隊開發了一種使用手性磷酸誘導產生固有手性的方法，成功實現了固有手性氮雜環辛四烯 ( DDD) 的催化對映選擇性合成，并開發了此類固有手性分子作為新型手性配體平臺的應用。該項研究不僅為固有手性分子提供了高效的合成方法，同時也將推動此類分子在不對稱催化領域中的廣泛應用。文章鏈接 DOI: 10.31635/ccschem.022.202201901

圖1. 手性磷酸催化的固有手性氮雜環辛四烯合成及其作為手性配體研究（圖片來源：CCS Chemistry）

首先，作者使用[1,1'-聯苯]-2,2'-二胺與苯偶酰作為模型底物對反應條件進行了篩選，并發現當使用 1a (1.1 equiv), 2a (1.0 equiv), ( R )-C18 (10 mol%) 在6 5 oC下以THF 作為溶劑時為最優的反應條件。同時，在手性配體篩選中發現螺環手性磷酸催化劑對該轉化的手性控制較弱。

圖2. 反應條件優化（圖片來源：CCS Chemistry）

隨后，作者對該反應進行了底物擴展。首先，苯偶酰的芳環取代基對反應的產率和對映選擇性沒有明顯的影響，吸電子以及供電子取代基均能以較好的產率和高對映選擇性得到目標產物。鄰位、間位和對位取代的苯偶酰反應效果相當，沒有顯著差異。需要指出的時，盡管芳基甲基二酮能以9 5% 的產率得到目標產物，但沒有對映選擇性控制（ee值為0 % ）。這有可能是由于使用烷基代替芳基后空間位阻顯著降低，因此無法通過空間位阻來實現手性控制而導致的（編者注）。吡啶雜環二酮同樣能夠進行高對映選擇性轉化，但產率有明顯下降。進一步的對二胺底物進行拓展時發現，對位取代的二胺底物能以中等至好的產率得到目標產物且依然具有高對映選擇性，但氰基官能團容忍度較差，產率僅為2 8% 。間位取代基能以高產率和高對映選擇性得到目標產物。然而，鄰位取代的二胺僅能以中等產率和6 0% 的ee值得到目標產物。

圖3. 底物范圍拓展（圖片來源：CCS Chemistry）

緊接著，作者使用消旋的帶有軸手性的6 - 位取代二胺作為底物進行了其動力學拆分。雙氟取代、氫甲基取代以及氫萘基取代的二胺能以高產率和高對映選擇性得到目標產物，然而對于雙甲基、雙溴以及雙萘取代的底物僅能以中等產率和對映選擇性得到最終產物。作者通過單晶衍射分析明確表征了產物的絕對構型。

圖4. 動力學拆分研究（圖片來源：CCS Chemistry）

進一步的，作者通過對光學純的6 - 甲氧基取代的氮雜環辛四烯產物進行衍生化，合成了多種固有手性膦配體，并通過單晶衍射分析表征了其空間結構和絕對構型。

圖5. 固有手性配體合成（圖片來源：CCS Chemistry）

為了驗證這種固有手性膦配體在不對稱催化反應中的應用效果，作者進一步嘗試了該配體在多種不對稱轉化中的應用，并發現均具有優異對映選擇性控制，包括：銠催化的烯胺不對稱氫化、銠催化的不對稱1 ,4- 加成、鈀催化的不對 Tsuji-Trost 反應以及鈀催化的不對稱烯丙基胺化反應 。作者還成功合成了固有手性氮雜環辛四烯膦配體絡合的鈀催化劑，并通過單晶衍射分析表征了其結構。

圖6. 手性催化研究（圖片來源：CCS Chemistry）

最后，作者通過理論計算合理化了固有手性控制來源，并提出了通過TS-2的CPA催化脫水步驟是對映選擇性決定步驟和決速步驟。

圖7. 理論計算研究（圖片來源：CCS Chemistry）

總結：

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院朱強 研究員和 羅爽 團隊通過手性磷酸催化實現了固有手性氮雜環辛四烯( DDD) 的對映選擇性合成，并成功將其作為一類新型的手性配體平臺應用于多種不對稱轉化。這項研究不僅豐富了固有手性誘導模式，同時也將推動固有手性分子在新型不對稱催化反應中的廣泛研究和應用。