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近日， 中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強(qiáng) 研究員和 羅爽 團(tuán)隊開發(fā)了一種使用手性磷酸誘導(dǎo)產(chǎn)生固有手性的方法，成功實(shí)現(xiàn)了固有手性氮雜環(huán)辛四烯 ( DDD) 的催化對映選擇性合成，并開發(fā)了此類固有手性分子作為新型手性配體平臺的應(yīng)用。該項研究不僅為固有手性分子提供了高效的合成方法，同時也將推動此類分子在不對稱催化領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用。文章鏈接 DOI: 10.31635/ccschem.022.202201901

圖1. 手性磷酸催化的固有手性氮雜環(huán)辛四烯合成及其作為手性配體研究（圖片來源：CCS Chemistry）

首先，作者使用[1,1'-聯(lián)苯]-2,2'-二胺與苯偶酰作為模型底物對反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用 1a (1.1 equiv), 2a (1.0 equiv), ( R )-C18 (10 mol%) 在6 5 oC下以THF 作為溶劑時為最優(yōu)的反應(yīng)條件。同時，在手性配體篩選中發(fā)現(xiàn)螺環(huán)手性磷酸催化劑對該轉(zhuǎn)化的手性控制較弱。

圖2. 反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來源：CCS Chemistry）

隨后，作者對該反應(yīng)進(jìn)行了底物擴(kuò)展。首先，苯偶酰的芳環(huán)取代基對反應(yīng)的產(chǎn)率和對映選擇性沒有明顯的影響，吸電子以及供電子取代基均能以較好的產(chǎn)率和高對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。鄰位、間位和對位取代的苯偶酰反應(yīng)效果相當(dāng)，沒有顯著差異。需要指出的時，盡管芳基甲基二酮能以9 5% 的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，但沒有對映選擇性控制（ee值為0 % ）。這有可能是由于使用烷基代替芳基后空間位阻顯著降低，因此無法通過空間位阻來實(shí)現(xiàn)手性控制而導(dǎo)致的（編者注）。吡啶雜環(huán)二酮同樣能夠進(jìn)行高對映選擇性轉(zhuǎn)化，但產(chǎn)率有明顯下降。進(jìn)一步的對二胺底物進(jìn)行拓展時發(fā)現(xiàn)，對位取代的二胺底物能以中等至好的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物且依然具有高對映選擇性，但氰基官能團(tuán)容忍度較差，產(chǎn)率僅為2 8% 。間位取代基能以高產(chǎn)率和高對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。然而，鄰位取代的二胺僅能以中等產(chǎn)率和6 0% 的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖3. 底物范圍拓展（圖片來源：CCS Chemistry）

緊接著，作者使用消旋的帶有軸手性的6 - 位取代二胺作為底物進(jìn)行了其動力學(xué)拆分。雙氟取代、氫甲基取代以及氫萘基取代的二胺能以高產(chǎn)率和高對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物，然而對于雙甲基、雙溴以及雙萘取代的底物僅能以中等產(chǎn)率和對映選擇性得到最終產(chǎn)物。作者通過單晶衍射分析明確表征了產(chǎn)物的絕對構(gòu)型。

圖4. 動力學(xué)拆分研究（圖片來源：CCS Chemistry）

進(jìn)一步的，作者通過對光學(xué)純的6 - 甲氧基取代的氮雜環(huán)辛四烯產(chǎn)物進(jìn)行衍生化，合成了多種固有手性膦配體，并通過單晶衍射分析表征了其空間結(jié)構(gòu)和絕對構(gòu)型。

圖5. 固有手性配體合成（圖片來源：CCS Chemistry）

為了驗證這種固有手性膦配體在不對稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用效果，作者進(jìn)一步嘗試了該配體在多種不對稱轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用，并發(fā)現(xiàn)均具有優(yōu)異對映選擇性控制，包括：銠催化的烯胺不對稱氫化、銠催化的不對稱1 ,4- 加成、鈀催化的不對 Tsuji-Trost 反應(yīng)以及鈀催化的不對稱烯丙基胺化反應(yīng) 。作者還成功合成了固有手性氮雜環(huán)辛四烯膦配體絡(luò)合的鈀催化劑，并通過單晶衍射分析表征了其結(jié)構(gòu)。

圖6. 手性催化研究（圖片來源：CCS Chemistry）

最后，作者通過理論計算合理化了固有手性控制來源，并提出了通過TS-2的CPA催化脫水步驟是對映選擇性決定步驟和決速步驟。

圖7. 理論計算研究（圖片來源：CCS Chemistry）

總結(jié)：

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強(qiáng) 研究員和 羅爽 團(tuán)隊通過手性磷酸催化實(shí)現(xiàn)了固有手性氮雜環(huán)辛四烯( DDD) 的對映選擇性合成，并成功將其作為一類新型的手性配體平臺應(yīng)用于多種不對稱轉(zhuǎn)化。這項研究不僅豐富了固有手性誘導(dǎo)模式，同時也將推動固有手性分子在新型不對稱催化反應(yīng)中的廣泛研究和應(yīng)用。