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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

阻轉異構聯芳基膦分子，尤其是軸手性1,1'-聯芳基氨基膦和相應的膦氧化物，是功能材料和生物活性化合物中的重要組成部分。同時，也是不對稱催化反應中常見的手性配體或催化劑（Figure 1A）。因此，對于開發一種用于合成阻轉異構單齒膦分子的通用、直接和簡潔的催化不對稱方法，具有重要的意義。

軸手性聯芳基膦化合物的經典合成方法，主要需多步合成策略，特別是使用手性BINOL作為起始底物。最近，化學家們報道了一些過渡金屬催化兩種芳烴或其他偶聯配偶體之間的對映選擇性交叉偶聯反應，從而合成了一系列聯芳基膦分子。同時，化學家們還開發了一些鈀催化的動力學動態拆分策略，從而有效地合成了一系列軸向聯芳基單膦或膦氧化物。此外，Rh-催化[2+2+2]環加成反應也是一種可替代的策略。盡管已取得一定的進展，但仍需開發一種用于合成手性阻轉異構聯芳基膦化合物的通用且簡潔的合成策略。

在此，四川大學王天利教授課題組首次報道了一種新型有機催化對映選擇性串聯反應，涉及形式[4+2]環加成、氧化羥基化和中心手性向軸手性傳遞的芳構化過程，從而以高立體選擇性獲得一系列具有價值的軸手性聯芳基膦化合物（Figure 1B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1a與2a作為模型底物，進行了串聯反應條件的篩選（Table 1）。當以P12作為催化劑，KF作為堿，在均三甲苯溶劑中0 oC下反應60 h，能以93%的收率和99%ee獲得產物3a。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 1）。首先，硝基烯烴底物中的膦氧化物單元含有不同電性取代的芳基、二甲基取代的苯基或萘基時，均可順利反應，獲得相應的產物3a-3h，收率為86-96%，ee為94->99%。同時，環己基稠合的芳基硝基烯烴也是合適的底物，獲得90%收率與97%ee的軸手性產物3i。其次，在苯環的鄰、間或對位上含有各種取代基的α,α-二氰基烯烴底物，均可順利反應，獲得相應的產物4a-4j，收率為83-96%，ee為98->99%。同時，二取代的α,α-二氰基烯烴也與體系兼容，并以高收率以及出色的對映選擇性獲得相應的產物4k和4l。此外，當以4-色滿酮衍生的α,α-二氰基烯烴（苯環上帶有不同電性）為底物時，均可順利反應，獲得相應的產物5a-5i，收率為83-96%，ee為96->99%。值得注意的是，4-硫色滿酮、非稠合環己烷基或4-哌啶酮衍生的α,α-二氰基烯烴，均與體系兼容，獲得相應的產物5j-5l，收率為86-96%，ee為93->99%。五/七元稠合的α,α-二氰基烯烴以及直鏈的α,α-二氰基烯烴，也是合適的底物，以高收率和良好的對映選擇性獲得所需的產物5m-5o。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同時，作者發現，當以1a'與2a作為模型底物時，使用P20作為催化劑，K2CO3作為堿，在甲苯溶劑中室溫反應6 h后，旋干溶劑后，再于含有DABCO的三氯甲烷溶劑中室溫反應12 h，能以93%的收率和>99%ee獲得阻轉異構聯芳基產物6a（Scheme 2A）。因此，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 2B）。研究表明，一系列不同取代的α,α-二氰基烯烴，均可順利反應，獲得相應的產物6a-6f，收率為88-95%，ee為93->99%。此外，9-(2-硝基乙烯基)菲和2-萘酚衍生的硝基烯烴，也是合適的底物，獲得相應的產物6g和6h，收率為93-96%，ee為93->99%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，通過相應的優化條件（即standard condition A與硝基還原相結合），還可實現一鍋法合成手性1,1'-聯芳基氨基膦分子7a-7i，收率為85-93%，ee為96->99%（Scheme 3）。值得注意的是，上述合成的產物（如3a、3i、5j、5o、6a 和7a），具有較高的化學穩定性和構型穩定性。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Figure 2）。首先，克級規模實驗，同樣能夠以91%收率和>99% ee得到手性聯芳基化合物3a。其次，3a中的硝基經氫化還原，可獲得99%收率的軸手性二胺化合物8。3a中的氨基經Sandmeyer-type反應，可獲得96%收率的化合物9。同時，3a經HSiCl3還原，可獲得98%收率的化合物7a，且對映選擇性保持不變。此外，7a可進一步轉化為軸手性硫脲有機催化劑10（收率為92%）與軸手性多環分子11（收率為95%）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對反應機理進行了研究（Figure 3）。首先，通過分步實驗表明，反應過程中形成了中間體Int-1（6a’）和Int-2（6a’’）（Figure 3A）。其次，在氧化芳構化過程中的控制實驗表明，堿對于促進芳構化過程至關重要（Figure 3B）。同時，通過相關的DFT計算表明，該反應可能涉及形式[4+2]環加成、氧化羥基化和中心手性向軸手性傳遞的芳構化過程。此外，以1a與2a作為模型底物對不同的催化劑進行反應性的研究表明，催化劑中的TBDPS基團所提供的空間位阻，對于該串聯過程中出色的不對稱誘導起著重要的作用（Figure 3C）。通過相關的1H NMR滴定實驗表明，氫鍵相互作用也對不對稱誘導起著作用（Figure 3D）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結：四川大學王天利教授課題組報道了一種高效且新穎的合成軸手性 1,1'-聯芳基膦化合物的串聯策略。其中，使用手性鏻鹽作為催化劑。同時，該策略無需使用任何金屬催化劑，具有操作簡單、底物范圍廣泛、收率高、對映選擇性出色等特點。機理研究表明，反應涉及Thorpe-type環加成、氧化羥基化以及中心手性向軸手性的傳遞的芳構化串聯過程。