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近日，南方科技大學理學院講席教授張緒穆團隊聯合中山大學醫學院教授郭德銀團隊等廣東省多家科研院校在研發抗新冠病毒口服小分子候選藥物方面取得進展，相關研究成果在Science子刊Science Translational Medicine上發表，題目為“The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has preclinical efficacy against parental SARS-CoV-2 and variants ”。

研究團隊在前期研究中發現瑞德西韋代謝產物GS-441524具有很強的抗新冠病毒活性，但其口服生物利用度差，必須經注射途徑給藥不利于藥物的普及前期治療干預。為快速研發新型抗新冠口服藥物，團隊通過成酯前藥策略改善口服生物利用度和理化性質獲得一系列活性前藥（圖1）。

圖1 通過成酯前藥策略改善口服生物利用度和理化性質獲得一系列活性前藥

通過新冠病毒安全型復制子和活病毒培養系統測試，發現候選化合物ATV006等化合物在細胞內對新冠病毒展示出良好的抗病毒效果，其對Delta和Omicron株的EC50分別達到了0.349 μM 和 0.106 μM，明顯優于已經臨床使用的瑞德西韋（圖2）。

圖2 ATV006，瑞德西韋和GS-441524在細胞水平針對多種新冠病毒突變株的抗病毒效果

ATV006具有良好的口服藥代性質，在大鼠中口服25 mg/kg半衰期為1.2小時，最高血藥濃度8.2 μM，生物利用度為81.5%。在食蟹猴中口服10 mg/kg半衰期為4.08小時，最高血藥濃度為3.71 μM，生物利用度為30%，具有良好的口服成藥性。小鼠和大鼠藥物組織分布分析發現，包括GS-441524，單磷酸和三磷酸形式的藥物活性成分均在肺部有較高濃度的分布，提示了ATV006對主要靶向呼吸系統的新冠病毒感染的有效性。

研究團隊在三種新冠病毒小鼠感染模型，包括Ad5-hACE2，KI-hACE2 和K18-hACE2中評估了ATV006的預防和治療的效果，結果顯示ATV006可以在小鼠模型中有效抑制肺部病毒復制以及緩解肺部病理損傷，并且預防用藥能夠阻止小鼠死亡（圖3）。

圖3 口服ATV006可以在小鼠模型中抑制病毒在小鼠肺部的復制以及緩解肺部病理損傷，并且阻止小鼠死亡

ATV006合成工藝簡單，在GS-441524的基礎上通過3步簡單轉化得到，對比瑞德西韋中復雜的手性磷酰胺結構，分子復雜度和合成成本降低。該分子具有良好的水溶性和理化性質，其結構簡單易于大規模生產，降低了制備的成本。目前團隊針對這一系列的化合物還在進一步的研發中。

該工作是廣東省多所大學和科研院所密切合作的結果，南方科技大學前沿與交叉科學研究院研究副教授李迎君、博士后周啟璠，中山大學醫學院博士后曹流、楊斯迪，南科大坪山生物醫藥研究院新藥研發主任李官官，廣州醫科大學孫靜為論文共同第一作者。我校講席教授張緒穆、研究副教授李迎君，中山大學醫學院教授郭德銀以及廣州醫科大學教授趙金存為共同通訊作者。項目的合作單位還包括南科大第二附屬醫院（深圳市第三人民醫院）、廣州海關技術中心、廣東省疾控中心、廣東省實驗動物監測所。該研究得到了深圳市科創委“抗疫專項”、國家自然科學基金新冠專項和科技部公共安全風險防控與應急技術裝備專項、廣東省防控新型冠狀病毒感染科技攻關應急專項等項目的支持。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm7621