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近日，南方科技大學(xué)理學(xué)院講席教授張緒穆團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授郭德銀團(tuán)隊(duì)等廣東省多家科研院校在研發(fā)抗新冠病毒口服小分子候選藥物方面取得進(jìn)展，相關(guān)研究成果在Science子刊Science Translational Medicine上發(fā)表，題目為“The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has preclinical efficacy against parental SARS-CoV-2 and variants ”。

研究團(tuán)隊(duì)在前期研究中發(fā)現(xiàn)瑞德西韋代謝產(chǎn)物GS-441524具有很強(qiáng)的抗新冠病毒活性，但其口服生物利用度差，必須經(jīng)注射途徑給藥不利于藥物的普及前期治療干預(yù)。為快速研發(fā)新型抗新冠口服藥物，團(tuán)隊(duì)通過成酯前藥策略改善口服生物利用度和理化性質(zhì)獲得一系列活性前藥（圖1）。

圖1 通過成酯前藥策略改善口服生物利用度和理化性質(zhì)獲得一系列活性前藥

通過新冠病毒安全型復(fù)制子和活病毒培養(yǎng)系統(tǒng)測試，發(fā)現(xiàn)候選化合物ATV006等化合物在細(xì)胞內(nèi)對(duì)新冠病毒展示出良好的抗病毒效果，其對(duì)Delta和Omicron株的EC50分別達(dá)到了0.349 μM 和 0.106 μM，明顯優(yōu)于已經(jīng)臨床使用的瑞德西韋（圖2）。

圖2 ATV006，瑞德西韋和GS-441524在細(xì)胞水平針對(duì)多種新冠病毒突變株的抗病毒效果

ATV006具有良好的口服藥代性質(zhì)，在大鼠中口服25 mg/kg半衰期為1.2小時(shí)，最高血藥濃度8.2 μM，生物利用度為81.5%。在食蟹猴中口服10 mg/kg半衰期為4.08小時(shí)，最高血藥濃度為3.71 μM，生物利用度為30%，具有良好的口服成藥性。小鼠和大鼠藥物組織分布分析發(fā)現(xiàn)，包括GS-441524，單磷酸和三磷酸形式的藥物活性成分均在肺部有較高濃度的分布，提示了ATV006對(duì)主要靶向呼吸系統(tǒng)的新冠病毒感染的有效性。

研究團(tuán)隊(duì)在三種新冠病毒小鼠感染模型，包括Ad5-hACE2，KI-hACE2 和K18-hACE2中評(píng)估了ATV006的預(yù)防和治療的效果，結(jié)果顯示ATV006可以在小鼠模型中有效抑制肺部病毒復(fù)制以及緩解肺部病理損傷，并且預(yù)防用藥能夠阻止小鼠死亡（圖3）。

圖3 口服ATV006可以在小鼠模型中抑制病毒在小鼠肺部的復(fù)制以及緩解肺部病理損傷，并且阻止小鼠死亡

ATV006合成工藝簡單，在GS-441524的基礎(chǔ)上通過3步簡單轉(zhuǎn)化得到，對(duì)比瑞德西韋中復(fù)雜的手性磷酰胺結(jié)構(gòu)，分子復(fù)雜度和合成成本降低。該分子具有良好的水溶性和理化性質(zhì)，其結(jié)構(gòu)簡單易于大規(guī)模生產(chǎn)，降低了制備的成本。目前團(tuán)隊(duì)針對(duì)這一系列的化合物還在進(jìn)一步的研發(fā)中。

該工作是廣東省多所大學(xué)和科研院所密切合作的結(jié)果，南方科技大學(xué)前沿與交叉科學(xué)研究院研究副教授李迎君、博士后周啟璠，中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后曹流、楊斯迪，南科大坪山生物醫(yī)藥研究院新藥研發(fā)主任李官官，廣州醫(yī)科大學(xué)孫靜為論文共同第一作者。我校講席教授張緒穆、研究副教授李迎君，中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授郭德銀以及廣州醫(yī)科大學(xué)教授趙金存為共同通訊作者。項(xiàng)目的合作單位還包括南科大第二附屬醫(yī)院（深圳市第三人民醫(yī)院）、廣州海關(guān)技術(shù)中心、廣東省疾控中心、廣東省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物監(jiān)測所。該研究得到了深圳市科創(chuàng)委“抗疫專項(xiàng)”、國家自然科學(xué)基金新冠專項(xiàng)和科技部公共安全風(fēng)險(xiǎn)防控與應(yīng)急技術(shù)裝備專項(xiàng)、廣東省防控新型冠狀病毒感染科技攻關(guān)應(yīng)急專項(xiàng)等項(xiàng)目的支持。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm7621