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華東理工大學鄧衛平團隊Angew：金/銥串聯催化對映選擇性合成螺縮酮和螺縮醛胺

來源：化學加原創      2022-05-17
導讀：近日，華東理工大學鄧衛平教授與楊武林副研究員團隊開發了一種金和銥串聯催化體系，并成功實現了外消旋2-(1-羥基烯丙基)苯酚與炔醇/炔酰胺之間的對映選擇性串聯反應。在該策略中，原位生成的環外乙烯基醚或烯酰胺可與π-ally-Ir兩親性配合物發生不對稱烯丙基化/螺縮酮化反應，從而以優異的對映選擇性獲得一系列螺縮酮和螺縮醛胺（spiroaminals）衍生物。同時，當以外消旋2-(1-羥基烯丙基)苯胺為底物時，反應涉及動力學拆分過程，并以高收率獲得對映體富集的螺縮醛胺和2-(1-羥基烯丙基)苯胺。此外，通過該策略還可實現Paecilospirone類似物的高效對映選擇性合成。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202203661

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
螺縮酮是許多天然產物和藥理活性化合物中的關鍵結構單元。由于其獨特的結構，此類分子常表現出廣泛的生物活性。例如，Berkelic acid對OVCAR-3細胞顯示出選擇性活性、Paecilospirone是一種抗有絲分裂的化合物、Chaetoquadrin C是一種單胺氧化酶（MAO）抑制劑、γ-Rubromycin具有抗菌活性等（Figure 1）。此外，螺縮酮也是優勢手性配體中的重要骨架。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
因此，許多課題組已開發出多種用于合成對映體富集螺縮酮衍生物的有效方法。其中，環外乙烯基醚或烯酰胺與合適的兩親性底物進行串聯加成/螺縮酮反應是一種可靠且具原子經濟性的方法（Scheme 1a）。由于穩定性差，乙烯基醚和烯酰胺中間體通常通過金催化炔醇或酰胺的環化異構化原位形成。在已知的文獻中，反應主要涉及缺電子π-鍵（如C=N、C=C）的共軛加成，然后進行螺縮酮化反應，從而實現螺縮酮和螺縮醛胺的立體選擇性合成。2021年，鄧衛平團隊報道了一種通過Ir-介導2-(1-羥基烯丙基)苯酚的脫水過程從而形成一種新型π-ally-Ir兩親性配合物，并可用于對映體富集benzo[b]oxocines的合成。在此，華東理工大學鄧衛平教授與楊武林副研究員團隊開發了一種金和銥催化2-(1-羥基烯丙基)苯酚與炔醇/炔酰胺之間的串聯反應，涉及環異構化/烯丙基化/螺縮酮化的過程，并以高非對映選擇性和優異對映選擇性獲得一系列螺縮酮和螺縮醛胺衍生物（Scheme 1b）。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以2-(1-羥基烯丙基)苯酚(±)-1a與炔酰胺2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以[Ir(cod)Cl]2與PPh3AuCl作為催化劑，(S)-L1作為手性配體，Fe(OTf)2作為酸性促進劑，MgSO4作為添加劑，在CH2Cl2溶劑中反應，能以78%的收率獲得產物3a（> 20:1 dr，99% ee）。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應條件后，作者首先對合成螺縮醛胺3的底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。在苯環的不同位含有-Me、-tBu、-OMe、-OCF3、鹵素和雜環取代的底物(±)-1，均可順利進行反應，獲得相應的產物3a-3o，收率為40-78%，ee為94-99%。值得注意的是，除3b和3c外，其余產物均具有出色的非對映選擇性。此外，炔酰胺2b也可與(±)-1a順利反應，獲得65%收率的雙苯環化螺縮醛胺3p，ee為99%，dr為20:1。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對合成螺縮酮5的底物范圍進行了擴展（Scheme 3）。首先，一系列不同取代的炔醇底物4，均可與(±)-1a順利反應，獲得相應的螺縮酮產物5a-5e，收率為30-74%，ee為98-99%，非對映選擇性較差（僅有5c可通過差向異構過程將dr提高至20:1）。其次，芳基上含有一系列不同取代的底物(±)-1，均與體系兼容，獲得相應的螺縮酮產物5f-5k，收率為65-82%，ee為98-99%，dr為8:1-10:1。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
同時，一系列2-(1-羥基烯丙基)苯胺 (±)-6也可作為合適的底物，可順利與炔醇4a或4c反應，獲得相應的螺縮醛胺產物7a-7f，收率為29-43%，ee為95-99%，dr為2:1-4:1（Scheme 4）。值得注意的是，在該反應過程中實現了(±)-6的動力學拆分，并獲得相應的對映體富集底物(R)-6a-6e。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者還對反應的實用性進行了研究（Scheme 5）。首先，5c中的烯基可通過Wacker氧化，獲得65%收率與99%ee的化合物8（Scheme 5a）。其次，7b經硼氫化-氧化-螺縮酮化的串聯過程，可獲得化合物9，收率為67%，dr > 20:1和ee為99%（Scheme 5b）。有趣的是，兩種非對映異構體（trans-7b和cis-7b）都可生成相同的產物9。此外，該策略還可用于Paecilospirone類似物的高效對映選擇性合成（Scheme 5c）。下載化學加APP，閱讀更有效率。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了進一步了解反應的機理，作者進行了相關的控制實驗。其中，在Ir催化劑和Fe(OTf)2存在下，環外烯醇醚14可與(±)-1a可順利反應，獲得產物5c，收率為50%，ee為97%，dr為20:1，從而表明反應可能涉及Au-催化環異構化和Ir-催化烯丙基化/螺縮酮化的串聯過程（Scheme 6）。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述的研究以及相關文獻的查閱。作者提出了一種合理的催化循環過程（Scheme 7）。首先，2a經Au催化5-exo-dig分子內氫胺化可生成外環烯酰胺C。同時，在Fe(OTf)2存在下，手性Ir(I)配合物經氧化加成活化1a生成π-ally-Ir配合物D。隨后，中間體D與C反應，生成烯丙基化中間體E并再生Ir催化劑。最后，由于酚羥基和磺酰胺之間的氫鍵相互作用，導致OH對亞胺離子的Re-面 進行進攻，在釋放質子后即可獲得目標產物(2R,4S)-3a。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結：華東理工大學鄧衛平教授與楊武林副研究員團隊開發了一種金和銥串聯催化2-(1-羥基烯丙基)苯酚與炔醇/炔酰胺之間的對映選擇性串聯反應，從而以高非對映選擇性和優異對映選擇性合成一系列螺縮酮和螺縮醛胺衍生物。同時，該策略涉及Au-催化的環異構化和Ir-催化的烯丙基化/螺縮酮化的串聯過程。值得注意的是，當使用外消旋2-(1-羥基烯丙基)苯胺為底物時，反應存在動力學拆分的過程，并獲得光學純的螺縮醛胺和2-(1-羥基烯丙基)苯胺。此外，通過該策略還可實現Paecilospirone類似物的高效對映選擇性合成。


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