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北京時間5月6日凌晨，同濟大學生命科學與技術學院高紹榮/高亞威教授團隊與美國芝加哥大學何川教授合作在《科學》（Science）上在線發表了題為《FTO在mESCs和小鼠發育中介導LINE1 m6A去甲基化和染色質調節》（FTO mediates LINE1 m6A demethylation and chromatin regulation in mESCs and mouse development）的文章，研究發現在小鼠胚胎干細胞（mESCs）小鼠和人類組織以及小鼠卵母細胞及早期發育中，FTO可以調控染色質相關RNA，影響染色質開放與組蛋白修飾，從而影響mESCs的增殖分化以及早期胚胎的正常發育。據介紹，該研究對于解析哺乳動物及其發育中RNA m6A修飾動態調控的生物學功能，具有重要意義。

N6-甲基腺嘌呤（m6A）是真核生物mRNA內部最常見和研究最為廣泛的修飾，受“書寫”蛋白，“擦除”蛋白調控并經“閱讀”蛋白實現功能。m6A對于mRNA的命運調控影響重大，參與剪接、轉運、降解、翻譯、與相分離等過程的調控。它影響了個體發育和分化等生命過程，并被發現在多種疾病特別是癌癥和免疫類疾病中發揮重要作用。但m6A擦除蛋白介導的動態去甲基化在這一調控中的作用，以及其在哺乳動物發育過程中的功能仍缺少深入研究。

FTO是首個被鑒定的RNA去甲基化酶。FTO與哺乳動物發育和多種人類疾病相關，并參與癌癥發生發展的調控。美國芝加哥大學何川教授和高亞威/高紹榮教授團隊在研究中發現FTO敲除的雜合子小鼠產生純合敲除后代比例偏低，且純合敲除的雌性小鼠無法產生健康存活的后代，提示小鼠的FTO蛋白可能對于生殖發育等過程非常重要。團隊利用FTO敲除的雜合小鼠自交產生的胚胎，建立了FTO敲除的胚胎干細胞細胞系（Fto-/-mESC）。研究人員分析發現FTO敲除會引起mESC中染色質相關RNA（caRNA）的m6A修飾水平上升，并且能夠引發基因組水平的轉錄活性下降與染色質開放程度降低，這些變化會在引發細胞增殖缺陷的同時損害細胞的體內和體外分化潛能。

合作團隊通過多種組學技術的聯合分析發現，FTO敲除后會影響基因組中逆轉座子LINE1的RNA上出現m6A修飾累積，并引發RNA的降解加速以及轉錄活性的下降，從而降低了LINE1的RNA豐度。不僅如此，研究者還發現LINE1 RNA下降，也影響了LINE1 對于下游靶標基因（包括2C基因和逆轉座子）的轉錄沉默。同時LINE1附近編碼基因會隨著LINE1豐度的降低，而呈現明顯的轉錄本豐度和轉錄活性的下降，其中包括了大量與干細胞分化和個體發育相關的重要基因。

圖1. FTO調控LINE1 RNA表達和附近染色質狀態以及對LINE1-containing基因表達的順式調控

同濟的研究團隊利用自身在胚胎發育研究中的修飾，證明FTO蛋白缺失會影響卵母細胞的分化成熟，并且這種缺陷型的卵細胞在FTO蛋白完全缺失的情況下，將存在嚴重的著床與發育問題。團隊成功證明FTO在卵母細胞發育和早期胚胎中參與LINE1 RNA的調控，并且同樣會參與細胞核內染色質開放，LINE1下游靶標基因（包括2C基因和逆轉座子），以及LINE1附近編碼基因的轉錄活性調控。團隊使用LINE1 RNA位點特異性m6A擦除系統，證明了LINE1 RNA豐度，核內染色質開發以及編碼基因的異常確實由LINE1上的m6A修飾累積引發。

圖2.  FTO參與卵發育與早期胚胎中LINE1 RNA及下游基因的調控

高紹榮教授介紹，這項工作鑒定了LINE1 RNA m6A是FTO在mESCs里和小鼠發育過程中主要的功能相關底物，不僅在細胞系中闡述了FTO通過調控LINE1 RNA的表觀修飾實現核染色質表觀修飾和LINE1下游及富集基因表達的新機制，還在體內發育中證明了這一機制。這項工作對于我們進一步解析生命過程的分子調控機制，提供了新的研究視角。

此外，賈桂芳/何川/宋寶安教授團隊利用過表達FTO使水稻和馬鈴薯增產50%，其分子機制可能也與植物里repeat RNA的m6A去甲基化和染色質調控相關，提示了repeat RNA的m6A去甲基化可能對不同物種體系內的表觀系統都具有重要調控功能。

芝加哥大學魏江博博士、余賢斌博士，同濟大學博士生楊磊、劉雪蓮為論文的共同第一作者。芝加哥大學何川教授，同濟大學高紹榮教授、高亞威教授為本文的共同通訊作者。浙江大學李學坤教授、南京醫科大學黃伯賢副研究員和北京大學劉君研究員也參與了這一工作。該工作得到實驗室其他成員和合作團隊的大力支持。高紹榮、高亞威團隊研究得到了科技部、國家自然科學基金委以及上海市科委等項目的支持。