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目前，AI在新藥研發(fā)的多個細分領域已經有了非常廣泛的應用，如靶點篩選，分子設計，活性預測等。早在50年前，在藥物分子的合成領域，諾貝爾獎得主E.J.Corey就開始嘗試用計算機技術輔助進行逆合成路線設計，但受限于當時的軟硬件條件，并沒有取得廣泛的應用。

近年來，多個AI輔助逆合成產品被研發(fā)出來，并逐漸被應用于制藥領域。但迄今為止，尚未有公開的測試報道將AI的路線設計能力與有經驗的人類化學家進行對比分析。

近期，智化科技研發(fā)的ChemAIRS逆合成系統(tǒng)與上海已錸生物科技的化學家進行了一場人機對比測評，從合成難度、合成思路、合成步驟數、路線合理性等角度對結果進行綜合評定，對ChemAIRS合成路線設計與人工合成設計的案例進行全面分析。

人機測評展示

這次測評選取22個有機分子（不含手性），分子合成難度接近藥物化學家實際工作中遇到的分子復雜度，路線合成總步數從8步到14步不等。由16名平均具備10年合成經驗的化學家來完成人工的路線設計，且設計過程可借助其他查詢工具以及參考資料。

與此同時，ChemAIRS也對這22個分子進行批量路線設計，并從每個分子的路線結果中選出2條路線作測評打分。打分規(guī)則參考了合成思路合理性，合成步驟數，路線反應可行性等指標，打分時對化學家設計的路線和機器路線進行混淆，以保證評分的公平性。

合成路線設計速度對比

基于設計合成路線的速度評定結果，化學家設計合成路線所花費時間都在2小時以內，平均時間為1.5小時左右，AI計算路線平均總時間為8.7分鐘，第一條路線找到的時間平均為2分鐘，AI會給出多條路線，并能夠按照合成路線難易和總步數排序。從路線設計速度上AI算法接近化學家的10倍。

合成路線的可行性打分對比

由6名資深化學家評委對22個分子的化學家/AI合成路線進行評分。可行的路線應該在6分以上，最高10分。化學家得分和AI得分的對比顯示，在10個例子中，AI路線的分數與化學家的分數比較接近(差距在0.5分以內)。在7個例子中，化學家平均分數較高，在5個例子中AI設計的路線平均分數較高。整體在68%的例子中，AI與化學家相比做到了持平或更好。

合成路線的多樣性對比

測試團隊也統(tǒng)計了AI路線的不同合成策略數量，設計不同策略的合成路線對化學家來說難度較大。但在實際工作中，經常會出現(xiàn)由于某關鍵步驟的失敗而需要改變合成策略的情況。在本次測評中，AI在數分鐘內給到了5-20條不等的路線。可以從下圖看到，在這些路線中，每個分子平均能有2-6種不同的合成策略，包含不同的關鍵步驟和關鍵中間體，幫助化學家快速找到成功率更高的方法和最經濟易得的起始物料。

測試團隊從22個測試分子選取了3個分子作為展示，驗證AI算法合成路線可行性與化學家相近甚至更優(yōu)。以TM1為例，在構建咪唑環(huán)的反應中，化學家在第六步用原甲酸三乙酯先構建咪唑環(huán)，進而對咪唑環(huán)先后碘化和偶聯(lián)反應。在AI合成路線中，則是在第五步中使用芳香醛與二氨基底物直接一步實現(xiàn)芳基取代的咪唑環(huán)的構建，AI路線的合成步驟更加的簡短高效。

在TM2的合成中，兩條路線均有咪唑環(huán)構建的關鍵步驟。在化學家的路線中，第二步和第三步先后實現(xiàn)咪唑環(huán)構建和后續(xù)的溴代，相比之下， AI合成路線則在第二步就采用了更加簡短高效的方法一步實現(xiàn)了碘取代的咪唑環(huán)的構建。除此之外，兩條路線在整體上除了合成關鍵中間體的次序有差異外，可行性和策略都較為一致。

在TM3中，有一個七元氧環(huán)需要構建，化學家先通過傅克反應并在后續(xù)的官能團轉化得到七元氧環(huán)，但是第二步的傅克反應可能會存在位點選擇性問題，這樣勢必會對后續(xù)的分離和鑒定造成影響；而在AI合成路線中，則是在第四步完成雙醇化合物的合成，并在第五步通過Mitsunobo反應完成七元氧環(huán)的構建，并且不存在選擇性問題，且其他合成步驟也不存在可行性問題。AI路線評分優(yōu)于人工合成路線。

人機測評結論

從對路線設計速度，可行性和多樣性測評結果可以看出，當前ChemAIRS的路線設計能力非常接近于10年合成經驗的化學家，而設計速度和策略多樣性方面則超過了有經驗的化學家，且將路線設計的速度提升10倍左右，在68%的情況下能夠更快的設計出類似或者更好的路線，并使23%的路線質量得到提升。同時算法還能夠給出化學家2-6種不同的合成策略做參考，為找到更好，更經濟的路線提供設計思路，解決困難目標分子的合成問題。

以ChemAIRS為代表的逆合成系統(tǒng)并不能替代化學家，特別是針對某些比較新穎的結構，AI還不能代替化學家去進行創(chuàng)新性的思考。但它作為化學家設計路線的重要工具，可實現(xiàn)增強人類智能的目的，就像汽車讓人更快一樣。相信化學家將能夠在這類工具的幫助下能夠更高效，更輕松的設計出更好，更經濟環(huán)保的合成路線。

注：由于本次內部測評的分子數量有限，結果并不具備統(tǒng)計意義，期待未來能夠針對此領域進行更深入全面的測試研究。

點擊閱讀原文或識別二維碼可參與測試ChemAIRS逆合成系統(tǒng)（活動時間：2022/5/1-2022/7/31）。 

 鏈接：www.chemical.ai