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上海有機(jī)所首次全合成結(jié)構(gòu)獨(dú)特的環(huán)狀海星皂甙

來源:上海有機(jī)所      2022-04-21
導(dǎo)讀:上海有機(jī)所俞飚課題組對環(huán)狀海星皂甙的全合成進(jìn)行了長達(dá)十余年的持續(xù)研究,首次全合成結(jié)構(gòu)獨(dú)特的環(huán)狀海星皂甙,相關(guān)成果發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed. 上。

海星是一類行動緩慢的低等海洋動物,生活在從淺海到深海的廣袤海域。在漫長的進(jìn)化過程中,海星產(chǎn)生出獨(dú)特的次級代謝產(chǎn)物,用以對抗捕食者和微生物的威脅。這些次級代謝產(chǎn)物主要是結(jié)構(gòu)多樣的甾體皂甙,它們表現(xiàn)出許多的生理活性,如抗菌、抗炎、抗腫瘤等。迄今為止,已經(jīng)有超過500個海星皂甙分子被分離鑒定出來,其中絕大部分可以歸于海星皂甙和多羥基海星皂甙兩大類。環(huán)狀海星皂甙是第三類海星皂甙,目前僅有9個成員被鑒定出來,自1981年首次被確定結(jié)構(gòu)以來尚無全合成報道。2015年,Kicha等人對環(huán)狀海星皂甙重新進(jìn)行了分離鑒定和活性研究,發(fā)現(xiàn)Luzonicoside A在0.01-0.1 μM的濃度水平,對小鼠巨噬細(xì)胞展現(xiàn)出很強(qiáng)的刺激溶酶體活性、提高細(xì)胞內(nèi)ROS水平和上調(diào)NO合成的作用。

  環(huán)狀海星皂甙具有獨(dú)特的16元大環(huán)結(jié)構(gòu)。該大環(huán)結(jié)構(gòu)由剛性的甾體骨架和擁擠的三糖鏈通過糖苷鍵和醚鍵構(gòu)成。這在化學(xué)合成上沒有先例可循,是全合成的關(guān)鍵難點(diǎn)。同時,受角甲基1,3-直立相互作用影響,甾環(huán)上C6β-OH的醚化反應(yīng)十分困難,對糖單元C6位親電試劑來說,挑戰(zhàn)更加嚴(yán)峻。此外,甾體骨架C6位連接三糖鏈的烯丙醚結(jié)構(gòu)對酸不穩(wěn)定,容易消除生成共軛二烯類副產(chǎn)物,這要求糖苷化方法的選擇必須慎重。因此,環(huán)狀海星皂甙的合成不僅能有效推動相關(guān)的生物活性研究,對其它環(huán)狀糖綴合物的研究也意義重大。

  生命有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室俞飚課題組對環(huán)狀海星皂甙的全合成進(jìn)行了長達(dá)十余年的持續(xù)研究。他們先后探索了多種合成策略,包括甾環(huán)C6β-OH的直接烷基化和大環(huán)前體的親電環(huán)化等,皆無功而返。最近,他們提出了一種創(chuàng)新性的合成思路,成功實(shí)現(xiàn)環(huán)狀海星皂甙全合成。合成亮點(diǎn)包括:1)通過溫和高效的一價金催化糖苷化反應(yīng)構(gòu)建了極具挑戰(zhàn)的張力大環(huán)結(jié)構(gòu);2)采用從頭(de novo)合成,現(xiàn)場構(gòu)建了醚鍵連接的糖單元;3)將烯基糖作為吡喃糖前體,已增加環(huán)化反應(yīng)中受體活性。由于合成路線中采用了從頭合成和半合成糖基單元,該路線可以用于發(fā)散性合成不同糖基的同系物。該報道中,三種含量較高的環(huán)狀海星皂甙,即Luzonicoside A、D和Sepositoside A被成功合成。

  近日,相關(guān)成果以“Total Synthesis of Starfish Cyclic Steroid Glycosides”為題在線發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed. (https://doi.org/10.1002/anie.202203239)。論文第一作者為朱大鵬副研究員。他2016年博士畢業(yè)于中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所俞飚課題組。這一工作得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委、中科院、上海市科委和青島海洋科學(xué)與技術(shù)試點(diǎn)國家實(shí)驗(yàn)室的資助。

  至此,俞飚課題組已完成了目前已知的主要結(jié)構(gòu)類型海洋動物來源皂甙的化學(xué)合成,包括海星型皂甙、多羥基海星皂甙、環(huán)狀海星皂甙、和海參型皂甙的首次合成。完成的代表性分子包括:海星型皂甙Goniopectenoside B(肖國志等,Chem. Eur. J. 201319, 7708)和Astrosterioside A (代元偉等,Chem. Commun. 201551, 13826);多羥基海星皂甙Linkoside A和B(朱大鵬等,J. Am. Chem. Soc. 2015137, 15098);環(huán)狀海星皂甙(朱大鵬等,Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202203239);海參型皂甙Echinoside A(陳小平等,Angew. Chem. Int. Ed. 201756, 7648)和Pervicoside B和C(邵笑飛等,J. Org. Chem. 202085, 12080)。

圖 首次全合成結(jié)構(gòu)奇特環(huán)狀海星皂甙

圖 俞飚課題組此前完成合成的代表性海洋皂甙


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