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海星是一類行動緩慢的低等海洋動物，生活在從淺海到深海的廣袤海域。在漫長的進化過程中，海星產生出獨特的次級代謝產物，用以對抗捕食者和微生物的威脅。這些次級代謝產物主要是結構多樣的甾體皂甙，它們表現出許多的生理活性，如抗菌、抗炎、抗腫瘤等。迄今為止，已經有超過500個海星皂甙分子被分離鑒定出來，其中絕大部分可以歸于海星皂甙和多羥基海星皂甙兩大類。環狀海星皂甙是第三類海星皂甙，目前僅有9個成員被鑒定出來，自1981年首次被確定結構以來尚無全合成報道。2015年，Kicha等人對環狀海星皂甙重新進行了分離鑒定和活性研究，發現Luzonicoside A在0.01-0.1 μM的濃度水平，對小鼠巨噬細胞展現出很強的刺激溶酶體活性、提高細胞內ROS水平和上調NO合成的作用。

　　環狀海星皂甙具有獨特的16元大環結構。該大環結構由剛性的甾體骨架和擁擠的三糖鏈通過糖苷鍵和醚鍵構成。這在化學合成上沒有先例可循，是全合成的關鍵難點。同時，受角甲基1,3-直立相互作用影響，甾環上C6β-OH的醚化反應十分困難，對糖單元C6位親電試劑來說，挑戰更加嚴峻。此外，甾體骨架C6位連接三糖鏈的烯丙醚結構對酸不穩定，容易消除生成共軛二烯類副產物，這要求糖苷化方法的選擇必須慎重。因此，環狀海星皂甙的合成不僅能有效推動相關的生物活性研究，對其它環狀糖綴合物的研究也意義重大。

　　生命有機化學國家重點實驗室俞飚課題組對環狀海星皂甙的全合成進行了長達十余年的持續研究。他們先后探索了多種合成策略，包括甾環C6β-OH的直接烷基化和大環前體的親電環化等，皆無功而返。最近，他們提出了一種創新性的合成思路，成功實現環狀海星皂甙全合成。合成亮點包括：1）通過溫和高效的一價金催化糖苷化反應構建了極具挑戰的張力大環結構；2）采用從頭（de novo）合成，現場構建了醚鍵連接的糖單元；3）將烯基糖作為吡喃糖前體，已增加環化反應中受體活性。由于合成路線中采用了從頭合成和半合成糖基單元，該路線可以用于發散性合成不同糖基的同系物。該報道中，三種含量較高的環狀海星皂甙，即Luzonicoside A、D和Sepositoside A被成功合成。

　　近日，相關成果以“Total Synthesis of Starfish Cyclic Steroid Glycosides”為題在線發表于Angew. Chem. Int. Ed. (https://doi.org/10.1002/anie.202203239)。論文第一作者為朱大鵬副研究員。他2016年博士畢業于中科院上海有機化學研究所俞飚課題組。這一工作得到了科技部、國家自然科學基金委、中科院、上海市科委和青島海洋科學與技術試點國家實驗室的資助。

　　至此，俞飚課題組已完成了目前已知的主要結構類型海洋動物來源皂甙的化學合成，包括海星型皂甙、多羥基海星皂甙、環狀海星皂甙、和海參型皂甙的首次合成。完成的代表性分子包括：海星型皂甙Goniopectenoside B（肖國志等，Chem. Eur. J. 2013, 19, 7708）和Astrosterioside A （代元偉等，Chem. Commun. 2015, 51, 13826）；多羥基海星皂甙Linkoside A和B（朱大鵬等，J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15098）；環狀海星皂甙（朱大鵬等，Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202203239）；海參型皂甙Echinoside A（陳小平等，Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 7648）和Pervicoside B和C（邵笑飛等，J. Org. Chem. 2020, 85, 12080）。

圖 首次全合成結構奇特環狀海星皂甙

圖 俞飚課題組此前完成合成的代表性海洋皂甙