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中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王細(xì)勝教授課題組JACS：對映選擇性合成β-三氟甲基二級醇

來源：化學(xué)加網(wǎng)      2022-04-19
導(dǎo)讀：近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王細(xì)勝教授課題組首次報(bào)道了一種鎳催化酰氯的不對稱還原交叉偶聯(lián)三氟烷基化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了一系列α-三氟甲基化酮的對映選擇性合成。同時(shí)，將其用以一鍋法還原反應(yīng)，可獲得具有β-CF3-取代立體碳中心的醇衍生物，且具有優(yōu)異的非對映和對映選擇性。此外，該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)兼容性良好、收率良好、對映選擇性出色等特點(diǎn)。值得注意的是，通過對生物活性分子的后期修飾，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.2c01422
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在過去的幾十年中，手性藥物分子的構(gòu)建備受關(guān)注。由于手性分子和外消旋體的對映異構(gòu)體之間的分子間相互作用存在差異，因此手性藥物的對映異構(gòu)體可導(dǎo)致藥效、藥代動力學(xué)甚至毒性等活性出現(xiàn)明顯的差異。同時(shí)，將氟原子引入至化合物中，氟對類藥物分子的生物活性產(chǎn)生了獨(dú)特的影響。與已知的芳烴氟化或氟烷基化反應(yīng)相比，對于通過不對稱策略構(gòu)建此類化合物的有效方法卻很少被研究。其中，烴類的氟化反應(yīng)是構(gòu)建手性脂肪族氟化物的主要方法，若將三氟甲基基團(tuán)引入分子中，常需要使用氧化/腐蝕性的親電三氟甲基源（Togni、Umemoto試劑等）。
同時(shí)，含有β-甲基立體中心的二級醇結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于各種生物活性天然產(chǎn)物和藥物中（Figure 1A）。因此，許多課題組已開發(fā)出多種用于構(gòu)建此類分子的不對稱合成方法，如醛的不對稱aldol縮合反應(yīng)與不對稱烷基化/CBS還原的方法（Figure 1B）。迄今為止，對于具有β-CF3-取代立體碳中心的醇衍生物的不對稱方法，仍有待進(jìn)一步探索。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。（手機(jī)上如何查詢化合物分子式、結(jié)構(gòu)式、制備方法、合成路線、圖譜信息、供應(yīng)商？）
考慮到空間位阻更大的三氟甲基可以有效的控制手性α-三氟甲基酮的非對映選擇性還原，王劍波課題組假設(shè)，是否可將不對稱偶聯(lián)與還原反應(yīng)相結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)對映體富集β-CF3-取代的醇衍生物的合成（Figure 1C）。然而，由于存在酸性的α-氫原子，酮-烯醇互變異構(gòu)體通過傳統(tǒng)的親電或自由基三氟甲基化反應(yīng)，僅獲得外消旋或?qū)τ尺x擇性差的α-三氟甲基酮衍生物（Figure 1D）。因此，對于β-三氟甲基醇分子的對映選擇性構(gòu)建也存在此類問題。近日，王劍波課題組報(bào)道了一種ScIII催化的同系化反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)了α-三氟甲基環(huán)庚酮分子的對映選擇性合成，其中使用2,2,2-三氟重氮乙烷作為CF3源。在此，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王細(xì)勝教授課題組報(bào)道了一種鎳催化酰氯的不對稱還原交叉偶聯(lián)三氟烷基化反應(yīng)，而合成了一系列對映體富集的α-三氟甲基酮衍生物。同時(shí)，將其用以一鍋法還原反應(yīng)，可獲得具有β-CF3-取代的立體碳中心醇衍生物。值得注意的是，上述的策略具有優(yōu)異的立體化學(xué)選擇性、溫和的反應(yīng)條件、良好的官能團(tuán)兼容性等特點(diǎn)，并可用于多種生物活性分子的后期修飾（Figure 1E）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以2-萘甲酰氯1a與外消旋的三氟甲基化烷基溴2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)不對稱還原三氟烷基化反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以NiCl2·DME作為催化劑，L11作為配體，Mn粉作為還原劑，在1,4-二氧六環(huán)溶劑中反應(yīng)，能以90%的收率和95%ee獲得產(chǎn)物3。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對不對稱還原三氟烷基化反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 2）。首先，苯甲酰氯的芳基對/間上含有一系列供電子與電中性基團(tuán)時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3-9、13-17與19-21，收率為80-91%，ee為94-97%。對于苯甲酰氯的芳基對位含有吸電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)的收率有所下降，但對映選擇性不受影響，如10-11。由于空間位阻的原因，鄰甲基取代的苯甲酰氯，收率與對映選擇性均受影響，如12。然而，對于芳基上含有它雜環(huán)取代的苯甲酰氯，僅有對位含有噻吩基取代的底物，獲得優(yōu)異收率與對映選擇性的產(chǎn)物18，其余反應(yīng)性均較差。其次，一系列不同取代的三氟烷基溴化物，在上述的條件下，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物22-36，收率為55-83%，ee為90-97%。其中，對于不含任何雜原子的簡單烷基鏈的三氟烷基溴（22-25）以及烷基鏈末端含有氯或甲苯磺酸酯基的三氟烷基溴（26-27），均與體系兼容。芳基上具有不同電性的取代基以及雜環(huán)芳烴衍生的三氟烷基溴底物（28-29和31-33），均可順利進(jìn)行反應(yīng)。此外，該策略還可用于生物活性分子的后期修飾，如萘普生（37）、(S)-布洛芬（38）、吉非羅齊（39）、伊索克酸（40）、非布司他（41）、維生素E（42）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者發(fā)現(xiàn)，上述合成的α-三氟甲基化酮通過NaBH4還原，可進(jìn)一步獲得一系列手性β-三氟甲基醇衍生物43-80，具有中等至良好的收率、出色的對映選擇性與非對映選擇性（Figure 3）。因此，通過兩步一鍋法可快速合成一系列手性β-三氟甲基醇衍生物。令人驚訝的是，當(dāng)使用鄰甲基苯甲酰氯和三氟烷基溴進(jìn)行不對稱偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)，獲得收率偏低的產(chǎn)物52（52%），但對映選擇性不受影響（94%）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王細(xì)勝教授課題組報(bào)道了一種高效且通用的鎳催化酰氯的不對稱還原性交叉偶聯(lián)三氟烷基化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了一系列手性α-三氟甲基化酮的對映選擇性合成。同時(shí)，通過兩步一鍋法的策略，可獲得具有β-CF3-取代的立體碳中心醇衍生物。此外，該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)兼容性良好、收率高、對映/非對映選擇性出色等特點(diǎn)。值得注意的是，通過對生物活性分子的后期修飾，從而進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。


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