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4月13日，山東大學基礎醫學院孫金鵬和于曉教授團隊在Nature雜志分別以 “Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs”和“Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4”為題，背靠背發表兩篇關于粘附類G蛋白偶聯受體（adhesion GPCR，aGPCR）的研究成果，闡明aGPCR自激活及對機械力感知的機制，提出aGPCR激活的“手指模型”并創新性構思出通用多肽配體拮抗劑的開發方案。

第一項研究成果由山東大學基礎醫學院、高等醫學研究院孫金鵬教授主導，聯合中科院上海藥物所徐華強教授及德國Rudolf Sch?nheimer研究所Ines Liebscher教授團隊共同完成。山東大學基礎醫學院為第一作者單位，孫金鵬教授、徐華強研究員和Ines Liebscher教授為論文的共同通訊作者，基礎醫學院博士研究生平玉奇，肖鵬教授，楊帆教授，博士研究生趙儒嘉、郭盛超、嚴旭和吳襄為論文的共同第一作者。第二項研究工作由于曉教授與孫金鵬教授團隊共同主導，聯合國家蛋白質中心孔亮亮課題組、西安交通大學張磊教授團隊完成，孫金鵬教授、于曉教授、孔亮亮和張磊教授為共同通訊作者，山東大學第二醫院為第一作者單位，肖鵬教授，郭盛超，基礎醫學院博士研究生文鑫、賀慶濤、林慧、黃深明，西安交通大學張磊教授團隊博士研究生緱璐為論文的共同第一作者。

圖1 aGPCR依賴Stachel激活的三種假設模型

“力”能決定細胞命運，生命體對力的感知非常重要，機械力刺激驅動許多生理過程，對于細胞的動態以及機體的正常生長運行都是至關重要的。在“Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs”研究工作中，孫金鵬教授團隊以粘附類受體GPR133和GPR114作為模型進行結構分析，探究 Stachel序列介導的aGPCR激活機制（圖1）。發現GPR133 GPS位點發生水解，在質膜上發生NTF-CTF分離，GPR114不發生自水解，能夠感知機械力。并且通過功能實驗證明了受體感知機械力后通過Stachel序列激活受體，冷凍電鏡結構解析進一步確定了Stachel中的5個疏水氨基酸組成的保守HIM (F^ss-03xφφφxφ^ss-09)在Stachel序列與受體相互作用中起著核心作用，揭示了粘附類受體在機械力作用下依賴Stachel序列激活的激活機制，對Stachel序列介導的aGPCR與G蛋白偶聯機制有了深入了解。

圖2 發展aGPCR通用的肽拮抗劑改造策略

a.Stachel肽基激動劑和拮抗劑的序列比對。通過Fss03突變為D^ss03或E^ss03，用藍色框標出。Ψ: 4-MeF。b. Stachel肽基拮抗劑F601D和F601E影響ADGRG2介導的CFTR電流響應。

在“Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4”研究工作中，于曉教授和孫金鵬教授團隊通過冷凍電鏡技術解析了Stachel序列激活的ADGRG2-β-Gs和ADGRG4-β-Gs的復合物結構，發現了Stachel序列中5個疏水氨基酸呈手指狀分布，在Stachel序列介導的激活過程中起到了主要作用，因此提出了aGPCR激活的通用“finger”模型激活模式，并命名為手指模型。

前期，于曉教授和孫金鵬教授團隊曾報道了基于ADGRG2Stachel序列改造的短肽激動劑配體VPM-p15，本研究結合aGPCR激活的手指模型，進一步優化改造獲得了高親和力的VPM-IP15配體，基于IP15與ADGRG2全長的冷凍電鏡結構，發現與受體疏水作用的增強揭示了IP15配體與全長ADGRG2親和力提高的具體機制。之后通過一系列生化實驗發現IP15中F^ss03替換為D/E的負電改造使其成為ADGRG2的拮抗劑。這種通過多肽激動劑進行負電改造獲得多肽拮抗劑的策略，如同在激活的手指模型的食指上帶了個戒指，決定性地改變了粘附類受體多肽地功能（圖2）。本研究針對F^ss03進行極性改造，開發了一種aGPCR家族拮抗性短肽配體的通用改造方法。

兩項研究工作在課題開展、思路凝練和文章寫作等方面分別得到了山東大學齊魯醫院馮世慶教授、山東大學第二醫院王傳新教授的指導和大力支持。孫金鵬教授與馮世慶教授長期以來就粘附類受體展開一系列合作，目前已取得顯著進展（PNAS 2022），推動了靶向粘附類受體的疾病的藥物設計與開發；孫金鵬教授與王傳新教授長期以來就粘附類受體展開合作，篩選并鑒定了多個GPCR腫瘤標志物靶點；針對粘附類受體開發了特異性探針，實現了粘附類受體的特異性標記，為靶向粘附類受體相關疾病的鑒定和治療奠定了基礎。

于曉教授課題組長期聚焦于胰島穩態的作用及調節機制，闡明了跨膜信號轉導對胰島β細胞分泌功能及胰島穩態的精確調控機制，包括GPCR下游偏好性信號途徑和第二信使的信號時序等（Cell Metabolism 2022, Nature 2020，EMBO Reports 2021，eLife 2018，Nature Commun 2021）；揭示了胰島中δ-β細胞環路在胰島穩態維持中的重要作用（J Clin Invest. 2017，Cell Discov. 2020，Cell Death Dis. 2018）；開發了選擇性調節G蛋白偶聯受體和PEST磷酸酶亞家族活力來對胰島穩態失衡發展新的干預策略（Cell 2021，PNAS 2021，Cell Research 2014，Cell Reports 2016）等。

孫金鵬教授課題組長期從事膜受體G蛋白偶聯受體（GPCR）的相關研究，聚焦于GPCR功能多樣性的細胞機制以及針對GPCR的藥物發展，在aGPCR家族中發現了GPR97是糖皮質激素的膜受體，發現血管緊張素受體的內源性別構調節因子COMP及高同半胱氨酸可以直接激活AT1R等（Nature 2021，Cell Research 2021，Nature Commun 2017，2021, PNAS 2022）；創新性地提出了GPCR磷酸化編碼的“笛子模型”（Nature Commun 2015，2021, PNAS 2021），多聚脯氨酸碼頭分選及別構建調控理論（Nature Chem Biol 2018）；闡明了多個GPCR對胰島功能，糖代謝和體外組織再造的調控作用，為進一步靶向GPCR偏向性信號途徑的藥物設計提供了指導（Biol Psychiatry 2017， Diabetologia 2014，Br J Pharmacol 2015）；闡明了快樂激素多巴胺受體以及肝腸軸樞紐膽汁酸受體識別其內源性配體，及偏好性信號轉導的結構基礎以及癢覺感知的分子機制（Nature 2020，2021a，2021b，Nature 2022b, Cell 2021）等。

兩項研究都得到國家重點研發計劃基金、國家杰出青年科學基金、國家優秀青年科學基金、自然基金委重點基金和山東省優秀青年基金的支持。

文章鏈接：

1.Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs

2.Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4