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近日，南方科技大學(xué)劉心元和李忠良團隊開發(fā)了銅催化芐基/炔丙基鹵化物與烯基硼酸酯的不對稱自由基C(sp³)-C(sp²)交叉偶聯(lián)反應(yīng)，并能以高收率和對映選擇性得到一系列手性烯烴衍生物和手性1,4-烯炔衍生物。該團隊選用對空氣/濕氣穩(wěn)定、易于制備并能與多種官能團兼容的烯基硼酸酯作為偶聯(lián)試劑，并通過合理設(shè)計的半不穩(wěn)定手性N,N,N-配體以提高反應(yīng)效率和對映選擇性。同時，多樣的衍生轉(zhuǎn)化證明了反應(yīng)的應(yīng)用潛力。相關(guān)研究成果發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.2c00957）。

烷基鹵化物或烷基擬鹵化物與烯基金屬試劑的不對稱自由基C(sp³)-C(sp²)交叉偶聯(lián)反應(yīng)是合成手性烯烴衍生物較為強大的策略之一。美國加州理工學(xué)院Fu課題組和Reisman課題組分別利用手性鎳和鈷催化烯基鋅試劑、烯基硅試劑、烯基鋯試劑以及烯基鎂試劑的不對稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 1A）。但大部分烯基金屬試劑均對空氣/濕氣敏感，需要在惰性氣體保護的溶液中小心儲存。因此，開發(fā)更穩(wěn)定的烯基金屬試劑用于不對稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)是非常有必要的。鑒于烯基硼酸酯具有對空氣/濕氣穩(wěn)定、易于制備、并能與多種官能團兼容等優(yōu)勢，烯基硼酸酯與烷基鹵化物的不對稱自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)或許能成為合成手性烯烴衍生物的一種新方法。南方科技大學(xué)劉心元和李忠良團隊基于對銅催化不對稱自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)的興趣，試圖將銅催化策略用于烯基硼酸酯與烷基鹵化物的不對稱自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)中（Scheme 1B）。為了實現(xiàn)該目標，該團隊需要面臨許多挑戰(zhàn)：（1）與烯基金屬試劑相比，烯基硼酸酯的轉(zhuǎn)金屬速度較慢；（2）烯基硼酸酯的去硼化和氧化偶聯(lián)過程易發(fā)生副反應(yīng)；（3）與鎳和鈷相比，銅的還原能力較差，相對較難引發(fā)自由基過程；（4）選擇合適的手性配體對于高立體選擇性的自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)是必不可少的。盡管存在這些問題，南方科技大學(xué)劉心元和李忠良團隊成功實現(xiàn)了銅催化烷基鹵化物與烯基硼酸酯的不對稱自由基C(sp³)-C(sp²)交叉偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 1C）。該反應(yīng)成功的關(guān)鍵在于合理的在配體的喹啉環(huán)鄰位引入甲基增強空間位阻，并使這種新型半不穩(wěn)定手性N,N,N-配體能以三齒形式提高反應(yīng)效率和以雙齒形式提高對映選擇性。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。（手機上如何查詢化合物分子式、結(jié)構(gòu)式、制備方法、合成路線、圖譜信息、供應(yīng)商？）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以1-溴丙基苯1a與甲基戊二醇衍生的烯基硼酸酯2a為模板底物，通過對催化劑、堿、溶劑以及溫度等條件進行篩選，確定最優(yōu)反應(yīng)條件（Table 1）：氬氣條件下，以5 mol% CuI和7.5 mol%半不穩(wěn)定手性N,N,N-配體L9為催化劑，以2.0 eq. LiO^tBu為堿，以1.0 eq. H₂O為添加劑，以DMF為溶劑，在-20 ^oC條件下反應(yīng)2 d，反應(yīng)能以80%的收率和95%的對映選擇性得到手性烯烴產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了烯基硼酸酯的底物范圍（Table 2）。各種給電子或吸電子取代的苯基、萘基、噻吩、吡啶、喹啉等雜芳基取代、脂肪族取代以及含共軛烯烴、酯、醚、乙酸酯、甲硅烷基醚以及硫醚等官能團的烯基硼酸酯均能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，并能以良好至優(yōu)秀的收率和優(yōu)異的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。但1,1-二取代烯基硼酸酯只能以中等的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對（雜）芐基溴化物的底物范圍進行了考察（Table 3）。將烷基溴化物中的苯基換成各種鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈谋交⑤粱约班绶浴⒈讲b]噻吩和喹啉等雜芳基，反應(yīng)均能正常進行，并能以中等至優(yōu)秀的收率和良好至優(yōu)秀的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。對于烷基溴化物中的烷基部分，將乙基換成簡單的脂肪族、（雜）芳基、含末端烯烴、伯氯、伯溴、甲硅烷基醚、醚、砜、酮、酯、氰等潛在反應(yīng)性官能團的烷基以及環(huán)烷基，反應(yīng)均能正常進行，并取得較好的結(jié)果。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

考慮到手性1,4-烯炔的應(yīng)用潛力，作者以炔丙基溴化物1b與甲基戊二醇衍生的烯基硼酸酯2a為模板底物，通過對催化劑、堿、溶劑以及溫度等條件進行篩選，確定最優(yōu)反應(yīng)條件（Table 4）：Ar條件下，以5 mol% CuI和5 mol%手性N,N,N-配體L9為催化劑，以1.5 eq. LiO^tBu為堿，以3.0 eq. H₂O為添加劑，以DMF為溶劑，在-30 ^oC條件下反應(yīng)5 d，反應(yīng)能以86%的收率和97%的對映選擇性得到手性1,4-烯炔產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了烯基硼酸酯與炔丙基鹵化物的反應(yīng)情況（Table 5）。各種苯基或雜芳基取代的烯基硼酸酯均能較好地適應(yīng)反應(yīng)條件，并能以良好至優(yōu)秀的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。同時，各種簡單的鏈狀或空間位阻較大的脂肪族取代、含苯環(huán)、呋喃、末端烯烴、非末端烯烴、酯、腈、乙縮醛、醚以及伯氯等官能團的炔丙基溴化物、環(huán)烷基取代的炔丙基溴化物以及炔丙基氯化物均能與烯基硼酸酯反應(yīng)，并能以良好至優(yōu)秀的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明反應(yīng)的應(yīng)用潛力，作者進行了規(guī)模化反應(yīng)和衍生反應(yīng)（Scheme 2）。降低催化劑用量同時延長反應(yīng)時間，該反應(yīng)仍可以擴大至克級規(guī)模，并能以73%的收率和94%的對映選擇性得到化合物3（Scheme 2A）。在簡單的反應(yīng)條件下，25或37中的末端烯烴可轉(zhuǎn)化為醇、羧酸和酯（Scheme 2B）。烷基溴化物1c與甲基戊二醇衍生的烯基硼酸酯2a可經(jīng)歷不對稱交叉偶聯(lián)/加氫還原串聯(lián)過程，轉(zhuǎn)化為含手性C(sp³)-C(sp³)鍵的產(chǎn)物88。手性1,4-烯炔產(chǎn)物69還可轉(zhuǎn)化為烯基醛89，并進一步被還原為相應(yīng)的醇90。含芐基的化合物連續(xù)發(fā)生C-H鍵溴化/不對稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可在分子中引入末端烯烴，這為生物活性化合物的后期官能化提供了一種實用的新策略（Scheme 2C）。利用該策略，L-薄荷醇衍生物和維甲酸受體激動劑類似物可以高立體選擇性得到產(chǎn)物91和92。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步了解反應(yīng)機理，作者進行了一系列對照實驗（Scheme 3）。在反應(yīng)中加入自由基捕獲劑TEMPO，反應(yīng)中只分離出TEMPO捕獲的產(chǎn)物93，無偶聯(lián)產(chǎn)物，該結(jié)果表明芐基自由基參與了反應(yīng)（Scheme 3A）。標準反應(yīng)條件下，含烯烴的底物94可與2a發(fā)生反應(yīng)，生成自由基5-exo環(huán)化/交叉偶聯(lián)產(chǎn)物95，該結(jié)果進一步證明了自由基中間體的產(chǎn)生（Scheme 3B）。其它條件不變，若反應(yīng)中不加入2a，無反應(yīng)發(fā)生（Scheme 3C）。該結(jié)果表明反應(yīng)首先發(fā)生CuI與烯基硼酸酯的轉(zhuǎn)金屬過程，而不是CuI和芐基溴的單電子轉(zhuǎn)移過程。(±)-1d或(S)-1d與對甲氧基苯基衍生的烯基硼酸酯2b反應(yīng)，能以相似的收率和對映選擇性得到偶聯(lián)產(chǎn)物4，且回收的原料1d的對映選擇性與反應(yīng)原料的對映選擇性保持一致（Scheme 3D）。該結(jié)果表明反應(yīng)未經(jīng)歷動力學(xué)拆分過程。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

根據(jù)對照實驗的結(jié)果以及前人的研究，作者提出可能的反應(yīng)機理（Scheme 4A）：首先，Cu(I)、手性配體和LiO^tBu反應(yīng)得到活化的銅絡(luò)合物I，其中，配體以三齒形式存在；然后，絡(luò)合物I與烯基硼酸酯2發(fā)生轉(zhuǎn)金屬過程，生成烯基Cu(I)絡(luò)合物II和硼酸鹽III；絡(luò)合物II再與烷基鹵化物1發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移過程，生成前手性烷基自由基IV和烯基Cu(II)絡(luò)合物V；最后，自由基IV和絡(luò)合物V發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到手性烯烴產(chǎn)物，同時，再生的L*Cu(I)進入下一個催化循環(huán)。最后的交叉偶聯(lián)過程是反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，作者推測反應(yīng)可能先生成以雙齒形式和Cu(III)配位的絡(luò)合物，再經(jīng)歷還原消除過程得到偶聯(lián)產(chǎn)物（Scheme 4B）。基于該推測，作者提出兩種可能的過渡態(tài)模型si-TS和re-TS。其中，re-TS為優(yōu)勢過渡態(tài)，可以轉(zhuǎn)化為S-構(gòu)型的產(chǎn)物。但目前沒有足夠的證據(jù)可以支持所提出的過渡態(tài)模型，作者將進行更多的實驗和理論研究以揭示詳細的反應(yīng)機理。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結(jié)：南方科技大學(xué)劉心元和李忠良團隊開發(fā)了銅/新型半不穩(wěn)定手性N,N,N-配體催化芐基/炔丙基鹵化物與烯基硼酸酯的不對稱自由基C(sp³)-C(sp²)交叉偶聯(lián)反應(yīng)，并能以良好至優(yōu)秀的收率和對映選擇性得到一系列手性烯烴衍生物和手性1,4-烯炔衍生物。同時，多樣的衍生轉(zhuǎn)化證明了該反應(yīng)的應(yīng)用潛力。