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  2022年2月25日，清華大學化學系羅三中課題組在《科學》（Science）雜志上在線發表了題為“基于烯胺光促E/Z互變的去消旋化反應”（Deracemization through photochemical E/Z isomerization of enamines）的研究文章。該工作報道了一種手性分子合成的突破性進展，通過光促中間體立體結構互變實現去消旋化，直接將手性分子一步從外消旋混合物變為光學純。該研究為外消旋體的拆分提供了新的思路，同時也將傳統氨基催化的發展應用推向新的高峰。

去消旋化反應——機遇與挑戰

手性是自然界的一種基本結構屬性，而生命體都是單一手性的，這就要求藥物分子具有特定的手性結構。手性分子的精準構筑一直是合成化學研究前沿，也逐漸成為跨越生物、醫藥、材料、信息等多學科領域的關鍵物質構筑難題。近20年來，有三次諾貝爾化學獎授予了與手性分子合成相關的研究（2001，2018和2021）。傳統上，對手性分子消旋體（含一對鏡像異構體）的拆分是獲得光學純分子（單一鏡像異構體）的直接方法。從1848年巴斯德分離酒石酸以來，人們發展了包括物理、化學和生物等多種消旋體拆分策略，但拆分過程目標手性分子的理論得率只有50%。最理想、最直接的合成方法，莫過于將外消旋體直接轉化為該物質相應的光學純化合物，以100%得率獲得目標手性分子，這一過程被稱為去消旋化反應（圖1）。

圖1 去消旋化反應

然而，強大的功能也預示著研究攻關中的巨大挑戰。去消旋化反應的歷程大致可以分為三個階段，即外消旋體、前手性中間體與光學純化合物。從熱力學角度來看，該反應不涉及物質結構變化，但是熵減過程，因此ΔG>0，不能自發進行。另一方面，根據微觀可逆性原理，中間體的生成與轉化必須是兩個不同的過程，這個要求為反應路徑的設計帶來極大的麻煩。如何打破熱力學和動力學壁壘，發展高效去消旋化策略，是手性合成一個挑戰性難題。

盡管困難重重，化學家們還是發現了解決辦法。既然能量不利，那就串聯能量有利的反應，如氧化還原過程，以此帶動去消旋化反應的進行，這也成為早期實現去消旋化反應的通用策略（圖2上）。然而這個“折衷”的方法，同時向體系中加入氧化劑與還原劑，有著潛在的淬滅風險，并且當量的氧化還原副產物作為“反應能源”被“犧牲”，原子經濟性不足。近期，Bach (2018)與Knowles、Miller (2019)等人先后利用光催化的能量轉移與電子轉移機制，實現了連烯與環脲類底物的去消旋化反應（圖2下）。這些研究用光能代替化學能，為去消旋化反應提供了一個新的視角，真正意義上實現了去消旋化反應中“高原子經濟性”的特點。美中不足的是，已有反應體系所使用的底物骨架較為特殊，催化體系也較為復雜。

圖2 去消旋化反應策略

十年磨一劍——氨基催化策略性突破

在有機催化的發展歷程中，不對稱氨基催化可以說是獨領風騷，該領域的先驅研究者List與MacMillan也因此獲得了2021年諾貝爾化學獎。清華大學羅三中課題組長期致力于仿生催化研究，開發了一類功能強大、應用廣泛的仿生手性伯胺催化劑。早在2011年，該團隊就發現，手性伯胺催化劑與醛類底物形成的烯胺中間體，其質子化過程有著高度的立體專一性，也就是說，烯胺的構型(E/Z)與水解產物的構型(R/S)具有一一對應的關系，這就為實現醛類底物的去消旋化帶來可能。然而，盡管光學純的醛類底物在與氨基催化劑共存時，其手性可以保持，但其外消旋體并不能實現手性富集。此后，該團隊在去消旋化反應領域持續攻關，不斷尋找合適的反應路徑，歷經坎坷，但從未放棄最初的夢想。

受到光催化去消旋化的啟發，該團隊設計光與烯胺催化結合的反應路線。既然烯胺的質子化過程具有高度立體專一性，那么只要能夠調節烯胺的構型(E/Z)，就能調控底物的手性(R/S)。盡管催化烯胺中間體的光異構化過程從未被實現，但光促烯烴的E/Z互變反應已有多例報道，這正是一個千載難逢的好機會！

光與烯胺——推開手性富集的大門

基于前期工作基礎，該團隊將仿生伯胺催化體系，與可見光促進能量轉移聯動，成功實現了α-芳基醛的高選擇性去消旋化反應（圖3）。該反應體系簡單，條件溫和，能夠在1小時內達到光平衡，實現高效去消旋化。在底物骨架上修飾吸電子基、給電子基、烷基、官能團、天然產物片段、雜環等均可以獲得優秀的反應效果，展現出良好的底物適用性；反應能夠被放大到克量級，應用于合成一系列非甾體抗炎藥物分子。

圖3 基于烯胺光促E/Z互變的去消旋化反應

隨后，研究團隊對反應機理進行了細致的探討。通過對比不同光敏劑能量參數與反應效果，驗證了光催化能量轉移的過程；通過核磁監測的烯胺生成實驗，說明S構型醛與伯胺催化劑更加匹配，且適量的酸能加速醛-烯胺的平衡；通過原位光照核磁實驗，該團隊直接觀察到了烯胺的快速E/Z互變過程，進一步支持了能量轉移的機制；此外，詳細的DFT計算也驗證了烯胺質子化過程的立體專一性與光異構化過程的選擇性。

通過總結機理證據，該團隊提出了一個去消旋化手性合成的全新路徑（圖4）：在S-構型手性伯胺催化下，S-醛優先與催化劑形成E-烯胺，隨后被光異構化生成Z-烯胺，后者快速水解質子化生成R-醛。高活性S-醛不斷被消耗，低活性R-醛不斷富集，從而實現了去消旋化。在此過程中，光異構化提供了去消旋化反應的驅動力，適當的苯甲酸添加劑調節了達到平衡的速率，伯胺催化劑的立體專一性保證了產物的高對映選擇性。

圖4 去消旋化反應機理

總結與展望

把手性分子直接一步從外消旋轉變為光學純，看上去像是奇妙的魔法，實際卻蘊含著精巧的設計與縝密的邏輯。去消旋化反應的熱力學壁壘并不高，ΔG僅為+0.43 kcal/mol，然而，選擇合適的反應路徑卻是難上加難，稱得上是合成的藝術。羅三中團隊將傳統烯胺催化與光促能量轉移催化巧妙結合，以十年磨一劍的堅韌，揭密了手性富集的魔法。

參考文獻：

1. M. Huang, L. Zhang, T. Pan, S. Luo. Deracemization through photochemical E/Z isomerization of enamines. Science 2022,https://doi.org/10.1126/science.abl4922

2. N. Fu, L. Zhang, J. Li, S. Luo, J. P. Cheng, Chiral primary amine catalyzed enantioselective protonation via an enamine intermediate. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 11451-11455 (2011).

3. N. Y. Shin, J. M. Ryss, X. Zhang, S. J. Miller, R. R. Knowles, Light-driven deracemization enabled by excited-state electron transfer. Science 366, 364-369 (2019).

4. A. Holzl-Hobmeier, A. Bauer, A. V. Silva, S. M. Huber, C. Bannwarth, T. Bach, Catalytic deracemization of chiral allenes by sensitized excitation with visible light. Nature 564, 240-243 (2018).