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南科大科研團隊在研發口服有效的新型RdRp抑制劑藥物方面進行了探索，已經設計并合成了一系列核苷類似物。目前，新化合物“SHEN26”作為治療COVID-19候選化合物正在進行臨床前研究。新化合物“SHEN26”結構簡單，合成容易，Ames試驗未發現致突變毒性，溶解度良好，價格低，可口服，目前已申請專利。

根據瑞德西韋和GS-441524的結構，我們團隊新設計合成的一批改良型化合物中，已發現候選化合物“SHEN26”。該化合物合成簡單，成本可大幅降低，且生物利用度已達到98%以上（可口服），當下正在緊張的進行臨床前靈長類動物實驗。該項目已經進入深圳市賽馬項目，得到了深圳市科創委和廣東省科技部的資金支持，并已經尋求到了國際化的具有臨床經驗的合作伙伴和資本。一旦獲批該藥將成為新一代針對治療新冠的口服藥。

1.實力強勁，我們團隊從事研究綠色高效不對稱氫化技術在醫藥合成中的應用。在對新冠肺炎藥物研發之前，對其他疾病的藥物研發由來已久，因此具備了豐富的經驗和技術實力。

1.1西他列汀是默克公司開發的一類稱為二肽酶IV抑制劑的新型降血糖藥物，我們團隊將自己課題組開發的高效不對稱氫化反應成功應用于西他列汀中間體的工業化合成中，取得了優異的結果(底物/催化劑比=1萬,ee值99%)，關鍵中間體已經在創建的Chiral Quest(凱瑞斯德有限公司）實現了年產百噸級的工業化合成，目前占據了全世界規范注冊市場仿藥70%左右的份額。

1.2度洛西汀（商品名：欣百達）是禮來公司開發的特效抗抑郁癥藥物，我們團隊開發的新型合成路線采用2-乙酰噻吩為原料，經Mannich反應和不對稱氫化反應，最后與氟萘縮合得到度洛西汀，合成僅需要3步。該路線采用我們研究團隊開發的高效不對稱氫化催化作為關鍵步驟，不需脫甲基，目前已經在凱瑞斯德實現年產大于80噸的工業化合成，成為高效高選擇性還原化學在中國醫藥生產中的生動實例。度洛西汀的新型合成路線與傳統路線相比，總成本降低74%，排污成本降低82%，目前已經在江西工廠投產。關鍵中間體目前占世界仿制藥80%左右的份額。

1.3雷米普利由德國Hoechst公司開發，產率只有40%，每生產40噸產生60噸廢料，污染嚴重，浪費嚴重。我們團隊開發的雷米普利的新型合成方法采用Vilsmeier-Haack反應制備關鍵的醛中間體，采用Erlenmeyer 反應生產用于氫化的中間體，僅需11克催化劑即可生產400千克產品(底物/催化劑比=8萬)，實際達到16萬，考慮到綜合操作等因素，生產過程中反而采取了8萬的底物/催化劑比，即使如此其總成本仍降低了45%。雷米普利原料藥是我們創立的Chiral Quest(凱瑞斯德有限公司）的合作工廠生產的，年產已經超過10噸。

1.4除了以上的三種藥物，運用新型合成方法改進的藥物還有：艾沙度林、多替拉韋、利美戈潘、阿瑞吡坦和羅拉吡坦、沙庫必曲、依折麥布、孟魯司特、西那卡塞、尼古丁、苯福林、立他司特、多佐胺、前列腺素類藥物等等。

2.我們團隊實力以及科研成就解析

我自2015年全職回國已經有7年了，曾擔任南方科技大學化學系創系系主任，現任理學院副院長、南科大坪山生物醫藥研究院院長。這幾年我的科研團隊在南科大做的工作還是比較突出的，自然指數發表文章95篇，在美國的時候，拿到了美國化學會的Cope Scholar獎，也有以我名字命名的人名反應——張烯炔環異構化反應（Zhang enyne cycloisomerization）。大家知道自然指數(Nature Index)是一個衡量科研單位學術水平的重要指標之一，對于科研單位的學術水平有時候需要客觀數據說話，數據不一定全面，但有一定參考價值。包括了82種雜志，大家可以看到南科大這幾年自然指數的排名在快速增長，從2015年到2022年間國際排名從第492名增長到第41名，國內排名從63名增長到11名，這其中有我的科研團隊很大的貢獻。

最近幾年(2018-2020年)，我的團隊自然指數文章占南科大的8%左右，在全校排名是名列前茅的。特別是在研究領域不對稱氫化領域的Scifinder Frequency的研究成果，在2015年文章和專利數的總數234篇，當時諾獎獲得者Noyori是137篇，經過幾年的發展，我們現在已經達424篇，在全球排在第一位。在烯烴復分解領域，Sci Finder排名第一位的是我師兄Grubbs，發表了539篇文章和專利，Grubbs和Noyori獲得了諾貝爾化學獎，工作做得早和多，我們是站在他們的肩膀上進一步開展原始創新科學研究（從0到1）。關于產業化方面的經歷，我創建過兩家公司，第一家公司Chiral Quest(凱瑞斯德有限公司），公司做的西他列汀和度洛西汀這兩種藥，在全世界份額占了70%以上，能夠治療糖尿病等，目前上億人在用這個藥。第二家公司是南科大第一批孔雀團隊——Catalys(凱特立斯（深圳）科技有限公司)，同時得到深圳市龍崗區的支持，已經做了十幾個重大藥物的重大突破。我們仿制藥競爭的關鍵是通過手性控制、采用新的工藝，把部分原料藥中間體的成本降低40%-70%。

在研的1200種新藥中，820種是手性藥，占研發藥物總數的70%，不對稱氫化是做手性藥物最有效的方法，70%以上的手性分子的工業化過程是用不對稱氫化達到的，所以我對不對稱氫化技術情有獨鐘，這是一個卡脖子的關鍵技術，我們希望的是做重要且實用的化學反應我的科研團隊，的主要科學研究宗旨是根據國家需求、搞原始創新，做最實用的和最有基礎應用價值的研究，是做能出頂天立地的工作。我們的關鍵科學問題是發展配體，如何提高化學反應的效率和選擇性是關鍵要很好的活性，很好的選擇性，很好的穩定性，如何達到這樣一個高度的平衡？能夠做到把一個超高效的催化劑用到藥物合成中，是我們關心的問題。

我們來簡單的介紹一下重大的發現和科學運用，我們是世界上第一個提出來原始創新三齒配體對酮的還原的，經過30年的努力，現在已經達到了99.9%的ee值，百萬轉化數，我們的原始創新工作和后續工作超過了20年的專注與努力，這個配體和Ir結合的催化劑，有6個d電子，是半填充的、很穩定的，上面有三個負氫，是高活性的，并且是18電子配位飽和的，所以正因為這樣的原因，我們才能達到這個3S（Speed,Selectivity,Stability）的標準，百萬轉化數的催化劑，99%以上的ee值，這個催化劑的合成也是非常簡潔的、可調的，我們早就實現了公斤級的生產，有了這個之后，就可以把各種酮還原，系統的解決問題，達到百萬轉化數，99%以上的ee值，多個手性中心都可以構建，有了這個工具之后，可以做很多實用的東西。

比如說我跟陳根強副教授在《Nature Chemistry》雜志上發表的文章，是用我們的人名反應，加上高效的不對稱氫化，把17步的合成變成6步合成，因此也在基金委的網站上面作為重點工作來點評，這是二十年在全合成領域中國作者在nature chemistry雜志上僅發表2篇文章，我們就占其中一篇。我們團隊也特別注意新概念的建立，希望把有機催化和金屬催化結合在一起，用有機催化來控制他的選擇性，金屬催化達到他的反應性，我們的雙膦-硫脲這種催化劑有非常好的特點，是一個對不對稱氫化最廣譜的配體，并且得到了國際上的一些好評，用離子相互作用也可以做成一些，用非共價鍵來導向的不對稱氫化，這些工作在《Accounts》上面作了總結發表了一篇Review，為不對稱氫化開拓了新的方向。

我們也特別注意發展一些新型的配體，比如說含氧的手性雜環螺環結構，是非常獨特的一個新的結構和催化劑，有了這個催化劑之后，開拓了沙庫必曲的新合成路線，目前中國高血壓的病人有3億多人，用沙庫必曲，纈沙坦來治療的話，這是諾華的重大戰略的藥，全球廣泛關注，用我們的新型催化劑，達到非常好的效果，現在已經能夠實現3批次40公斤放大，將來很快就能做上噸、幾十噸甚至千噸級的合成。

最后來總結一下，我們大力發展有自主產權、高質量、低污染、低成本的安全可控的創新合成工藝，我們的奮斗目標是以最快的速度，最簡單的工藝路線，最環保的化學，最安全的流程，最低的價格，最短的路線，實現可以大規模工業化應用的產品，我們的合作單位有許多上市藥企合作。

3.備注：專家成就解析

張緒穆教授的主要科學貢獻體現在以下幾個方面：

（1）基于二茂鐵骨架的超高效手性三齒配體的開發與應用：上個世紀90年代，張緒穆教授在國際上率先將手性三齒配體應用于簡單酮不對稱（轉移）氫化。1998年，首次發展的三齒配體ambox在不對稱轉移氫化、不對稱轉移氫化中表現出優異的對映選擇性控制。從2016年開始，以廉價的Ugi胺為手性原料，陸續發展了f-amphox、f-amphol、f-ampha、f-amphamide等一系列容易合成、結構可調的二茂鐵骨架手性三齒配體，在羰基化合物的不對稱氫化中表現超高的催化效率(TON:1,000,000)和對映選擇性(>99% ee)，含膦大位阻二茂鐵骨架的引入不僅提高了配體的活性和選擇性，也使得配體更加穩定和更加容易修飾。

（2）剛性、富電子手性雙膦配體的開發與應用：張緒穆教授在手性配體的合成和應用方面做出了許多開創性的工作，發展了系列剛性、富電子的三烷基雙膦配體，如TangPhos、DuanPhos、Binapine等應用于銠金屬的不對稱氫化。該類富電子膦配體能夠加速一價銠對氫氣的氧化加成，提高反應性。同時，強的反位效應可以減少產物抑制，提高轉化數。由于配體的剛性，能給出很好的立體選擇性。以上幾種特性，使得該類配體成為銠金屬不對稱氫化中的超實用配體，廣泛應用于凱瑞斯德生化（蘇州）有限公司工業化生產，其中多個配體的金屬絡合物已經成為商業可得的高效金屬催化劑，可以從試劑公司Strem或Aldrich購買得到 (Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1278；Chin. J. Chem. 2021, 39, 954)。

（3）基于“氫鍵相互作用”策略，發展了雙功能有機-金屬催化手性雙膦-(硫)脲配體：在過去的幾十年里，金屬催化和有機催化取得了巨大的成功，這兩個領域分別獲得2001年和2021年諾貝爾化學獎，但仍存在很多僅使用有機催化或金屬催化難以實現的反應。將有機催化和金屬催化聯合起來解決單一催化劑面臨的難題是熱門研究領域之一。有機與金屬雙催化模式間往往存在催化劑、底物、中間體等不兼容問題。因而，非常有必要發展新的不對稱催化策略，將有機催化和金屬催化結合到同一分子中，發展雙功能的新型有機-金屬催化劑，一方面運用有機催化單元對底物進行活化和手性誘導，另一方面通過金屬催化單元對底物進行多重活化，高效地實現一些僅用有機催化或金屬催化難以催化的反應，為實現挑戰性的新反應提供了有力途徑。基于此，運用“氫鍵相互作用”策略發展有機-金屬雙功能新型雙膦-硫脲配體ZhaoPhos，該配體中含有金屬催化中手性雙膦配體骨架和有機催化中的硫脲骨架，是目前應用范圍最廣泛的催化體系之一。其擁有多個優點：合成原料便宜易得、雙功能活化作用、結構易于修飾、對空氣穩定、能大規模合成。