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吡啶C3位修飾新方法及其在藥物分子修飾中的應(yīng)用示意圖

　　南開新聞網(wǎng)訊（記者 吳軍輝）吡啶類化合物是農(nóng)藥、醫(yī)藥、日用化學品等產(chǎn)業(yè)的基礎(chǔ)原料之一。自19世紀40年代被發(fā)現(xiàn)以來，科學家通過對吡啶分子的修飾改造，獲得了許多造福人類的重要成果，其中就有人們熟知的農(nóng)藥除草劑百草枯、抗腫瘤藥物尼洛替尼、抗結(jié)核藥物異煙肼等。然而，數(shù)十年來，由于獨特的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，吡啶環(huán)上的3個可供修飾改造的位點中，“C3位”始終“難以撼動”，成為阻礙人們進一步改造利用吡啶的一道“難關(guān)”。日前，南開大學化學學院王曉晨課題組利用有機硼做催化劑，巧妙地激活了吡啶環(huán)C3位的反應(yīng)活性，成功“敲開”了吡啶類化合物高效合成的一扇“新大門”。

　　吡啶，是一種有機化合物，是含有一個氮雜原子的六元雜環(huán)化合物。吡啶和哌啶（還原的吡啶）是藥物分子中最常出現(xiàn)的雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元。據(jù)不完全統(tǒng)計，含吡啶或哌啶結(jié)構(gòu)并已上市的藥物總數(shù)超過180個，近5年獲批上市的藥物中有近1/5含有這兩個結(jié)構(gòu)。不僅如此，吡啶在農(nóng)藥、材料、化工等領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用。

　　“直接在藥物分子的吡啶結(jié)構(gòu)上做修飾改造，可以快速得到具有類似活性的新化合物，通過活性測試和安全評價，有望成為新藥物。但是，吡啶的自身結(jié)構(gòu)性質(zhì)決定了修飾它很難，特別是直接在藥物分子上修飾，方法非常有限。”王曉晨說。

　　修飾改造吡啶的位點有3個，分別是C2位、C3位、C4位。吡啶環(huán)上，由于氮原子的拉電子作用，增強了C2位和C4位的親電性，使其容易發(fā)生親核取代反應(yīng)。“因此，目前絕大多數(shù)吡啶結(jié)構(gòu)的修飾改造都是在C2、C4位上完成的。吡啶環(huán)的缺電子性和強配位性（容易使催化劑失活），讓C3位修飾難度增大。”王曉晨說。

　　事實上，吡啶C3位也可以發(fā)生親電取代反應(yīng)，但只有鹵化和硝化等少數(shù)反應(yīng)可行，且反應(yīng)條件非常劇烈（強酸性、>300°C）。近期，過渡金屬催化的碳氫鍵活化反應(yīng)實現(xiàn)了吡啶C3位的多種修飾，但這些反應(yīng)大多使用多個當量吡啶，且難以避免其他位置反應(yīng)的副產(chǎn)物，降低了實用性。

　　“因此，我們迫切需要開發(fā)一種通用、高效的方法，實現(xiàn)吡啶C3位的精準定點修飾。新結(jié)構(gòu)就能帶來新機會，完成這項基礎(chǔ)性工作，找到一種新的方法對于醫(yī)藥、化工等眾多產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有重要的意義。”王曉晨說。

　　王曉晨課題組長期致力于有機硼催化研究，發(fā)展了以五元并環(huán)和五元螺環(huán)為骨架的兩類手性有機硼催化劑，并且實現(xiàn)了吡啶的串聯(lián)還原、不對稱串聯(lián)還原等工作。基于上述工作，該課題組利用有機硼催化的吡啶硼氫化反應(yīng)中產(chǎn)生的1,4-二氫吡啶中間體，通過引入親電試劑，實現(xiàn)了吡啶C3位烷基化反應(yīng)。由于1,4-二氫吡啶的β位具有較強的親核性，保證了取代反應(yīng)的高活性和專一的位置選擇性。

　　“簡單來說，我們利用有機硼催化硼氫化反應(yīng)的高活性，實現(xiàn)了難度較大的吡啶去芳構(gòu)化，使其電子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，相當于注入了電子，顯著增強了C3位的電子云密度，激活了C3位的反應(yīng)活性。”王曉晨說。

　　實驗驗證，王曉晨課題組建立的吡啶間位官能化新策略，對于各種取代的吡啶和亞胺均適用，可直接應(yīng)用于多個藥物分子的修飾改造，且適用于醛、酮、Eschenmoser鹽等多種親電試劑。

　　“更為值得關(guān)注的是，新策略下的催化反應(yīng)吡啶用量小，僅需一個當量，位置選擇性專一，反應(yīng)條件溫和，最高不超過80°C。可以說，新方法為含吡啶藥物分子的后修飾提供了一條便捷、高效、精準、通用的新途徑。”王曉晨說。

　　日前，介紹該工作的論文在線發(fā)表于國際學術(shù)期刊《美國化學會志》。該工作得到了科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、天津市科技局、物質(zhì)綠色創(chuàng)造與制造海河實驗室等項目和單位支持。

　　論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.2c00962