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2018年3月起，全國多地醫院都掛出一個消息：赫賽汀缺貨。

赫賽汀是瑞士羅氏制藥研發的乳腺癌靶向藥，2002年9月在中國上市，因為效果顯著，被不少乳腺癌患者當作“救命藥”。

但它和很多進口藥一樣，不便宜，一瓶440毫克的藥價格高達24500元，一個患者一個療程下來就是四五十萬元，令很多乳腺癌患者“高攀不起”。所以自上市以來，赫賽汀在中國的銷量一直都較平穩。

到2018年，赫賽汀怎么就成了緊俏藥？

原來，2017年赫賽汀被納入醫保。通過談判，其價格一下子跌了七成，降到7200元/瓶，很多此前用不起的患者都買得起了，需求猛增。突如其來的市場井噴，讓羅氏制藥始料不及，產能自然跟不上。

赫賽汀供應短缺，折射的是我國創新藥能力的不足——

由于赫賽汀在我國的專利還沒到期，國內制藥企業不能生產仿制藥；且我國藥企創新不足，沒有一家藥企自主研發出赫賽汀替代藥。

于是出現了一個尷尬的局面：全國7000多家制藥企業，面對赫賽汀短缺卻束手無策。

被卡脖子的，又何止是赫賽汀。在心腦血管、腫瘤、肝病、白血病等領域，高端藥我們基本都依賴進口。2018年前瞻經濟學人做過一個統計，我國腫瘤藥市場，半數市場被進口藥瓜分，而高端靶向藥，幾乎全部靠進口。

中國有7000多家藥企，近17萬藥品批號，是制藥大國，但與第一梯隊的制藥強國美國相比，研發能力差距十分顯著：

研發投入上，美國制藥公司是中國的百倍。2019年，美國研發Top30制藥公司總投入是中國Top30制藥公司的100多倍。

2020年，美國投入最高的藥企強生的研發費用為121.59億美元，對比中國投入最高的百濟神州為12.9億美元。中國研發投入Top30藥企的研發總投入，不敵美國一家藥企。

創新藥數量上，2014年-2019年，美國每年平均產生創新藥43個，中國僅4.2個。目前全球在研創新藥物2萬個，美國占50%，中國只占3%。

從市場規模來看，預計2020年美國創新藥市場規模接近4000億美元，中國為美國的十分之一，400億美元左右。2020年第三季度全球暢銷藥Top10，美國占了8種，中國榜上無名。

以對全球醫藥創新貢獻來看，麥肯錫2016年分析數據顯示：美國對全球醫藥研發貢獻50%，中國還不到5%。2019年麥肯錫與RDPAC（中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會）把中國的數據提升到4%-8%，與美國差距依然顯著。

因此，中國華生生物園（香港）管理有限公司CEO劉建亞指出：

“如果將美國的新藥創制能力看成青藏高原，那我們國家該領域的能力只能相當于桂林，雖有一些獨立山峰，但總體上相差甚遠。”

02

十年十億美元。

這是創新藥研發的“雙十定律”，指的是一款原研藥從研發到上市，平均要耗時十年、花費十億美元。其實這都已經是過去式，根據斯塔夫研究所最新發布的數據，現在研制一款新藥是“15年25億美元”。

這反映出，高投入、回報周期長是創新藥行業的特點。此外，還要加上一點：成功率低。數據顯示，目前創新藥投資成功率僅3%。

但美國成熟的資本市場和豐富的融資渠道，為創新藥研發提供了源源不斷的資金。

美國生物科技巨頭安進公司1980年成立的時候，公司既沒產品，也沒研究方向。成立三年，研究過怎么讓養殖場的雞長得更快，還研發過一種可以合成靛藍染料的大腸桿菌，不過都沒折騰出動靜。

1900萬美元啟動資金很快花完，沒有搞出名堂的安進1983年在納斯達克成功上市，又融到4000萬美元。一直到1989年公司第一款產品重組人紅細胞生成素（ERYthropoietin，簡稱EPO）獲FDA批準上市前，安進公司前后已融到幾億美元。

既無研究方向，又沒產品，就敢砸幾個億進去，資本和企業為什么敢冒這個險？

因為一款創新藥一旦成功上市，美國有一套由專利保護+自主定價+醫保構建起來的體系，確保這款藥能給公司帶來巨大的回報。

有人說，在美國，做藥就是做專利。一款新藥在臨床試驗前試驗前，可獲得20年的專利保護期，在這期間，其他企業不能仿制。臨床加上市審批按十年來算，一款創新藥還有十年的獨家銷售期。

再加上美國藥企又擁有自主定價權，可以通過高價收回研發成本。

安進公司的EPO上市之后，由于其孤兒藥的身份長期具有排他性，為公司帶來了可觀的銷售額。根據Evaluate Pharma2019年發布的數據，截至2018年，EPO的累計銷售收入已達到1079億美元。雖然Evaluate Pharma預計，2019年-2024年EPO累計銷量收入不超過80億美元，但上市30多年里，EPO帶來的收益持續不斷地為安進的新藥研發輸血。

另一個例子是默沙東的明星藥——K藥（可瑞達），這款腫瘤免疫治療藥2014年9月獲批在美國上市后，100mg/4ml的價格高達4800美元（約合33000人民幣）。而其他國家通過集中采購，價格反而低于美國本土，比如在中國的定價為17918元。

這幾年隨著K藥適應癥增加，全球銷量持續上升。2018年、2019年、2020年的銷售額分別為71.71美元、111億美元和143.8億美元，在公司全年總收入的占比從17%上升到30%，是默沙東不折不扣的“現金奶牛”。

預計2025年K藥為全球最暢銷藥，銷量收入將達到222億美元

默沙東早就收回了K藥的研發成本，又有源源不斷的資金投到新藥的研發中，以確保K藥專利懸崖到來之前，找到下一個“現金奶牛”。

這么貴的藥，美國人如何承受？完善的醫療保險體系來兜底。

下面的圖表是2014年美國癌癥醫療費用的結構圖，這一年美國癌癥相關的醫療費用為887億美元，患者支付近40億美元，約占4%。其他的，由商業保險、政府醫保項目、雇主等共同承擔。

資本、專利保護、自主定價和醫療保障體系，構成了美國醫藥產業的頂層設計，讓創新藥這門生意就像一個永動機，不斷地重復“研發—上市—獲利—研發”的良性循環。

聚焦最前沿的領域、研發首創藥物，意味著獨享紅利，這驅使美國藥企不斷在最新領域投入研發，造就了今天在全球醫藥行業美國說第二沒人敢說第一的江湖地位：

在美國《制藥經理人》發布的全球Top50制藥企業排名中，2017-2020年美國上榜企業分別為17家、16家、17家、15家，占比在30%以上；

美國上市藥企中，市值過千億的公司達63家，市值過萬億的有9家；

生物醫藥方面，美國占了兩個“一半”和一個全球90%：全球一半生物醫藥公司和全球一半的生物醫藥專利。生物醫藥產品銷售占全球生物醫藥產品市場的90%；

每年全球上市的創新藥，美國的數量和率先上市率均為全球最高。2007年-2015年，全球上市的新分子實體率先在美國上市的比例為56.3%。

在當今創新藥研發格局中，美國是在前面領跑的老大，其他國家只有在后面追的份兒。

03

長期以來，中國醫藥界一直有一個疑問：我們到底能不能搞創新藥？

2011年8月12日，人民大會堂，我國首個創新藥——浙江貝達藥業研發的鹽酸埃克替尼宣布上市，堪稱當年民生領域的“兩彈一星”。與會的各界人士心情激動，心里盤旋已久的問題終于有了答案。

隨后，創新成為醫藥產業的主旋律，一系列政策相繼出臺：

啟動藥品審批改革，加速創新藥審評審批。以前我國新藥審批時間動輒數年，國內藥企研發的積極性不高。

恒瑞董事長孫飄揚就吐槽：20年專利保護期，研發加臨床就干掉14年，只能賣6年，那我搞啥？還不如仿制藥賺錢。

加快審批后，審核時間從原來的幾年縮短到最快幾個月，“救命藥”還能優先審批，上市創新藥數量持續攀升。

加入ICH（人用藥品注冊技術國際協調會議），推進臨床結果國際互認，把中國藥企推向國際市場，與國際醫藥巨頭同臺PK，逼著中國藥企練好內功，提高研發能力。

醫保目錄動態調整，推出“4+7”帶量采購和醫保談判，把醫保目錄5年一調整改為1年一調整，加速創新藥上市后快速放量。

在我國，醫保用藥占到醫藥市場60%-70%的份額，是藥企的“金主爸爸”。“金主爸爸”的錢怎么花，對藥企有風向標的作用。

過去，醫保一直面臨一個問題：用200個人的看病錢給一個人吃靶向藥，公平嗎？

這個問題背后，是到底要鼓勵誰：質量低、沒有競爭力的仿制藥，還是昂貴、高質量的創新藥？

2018年國家醫療保障局（醫保局）成立后，推出“4+7”帶量采購和醫保談判，才讓問題有了答案：

一邊通過“4+7”帶量采購，批量采購競爭力充分的仿制藥，把價格大幅降下來。比如，2020年上萬元的心臟支架被砍到700塊的白菜價；

另一邊，把通過集中采購省下的錢，用來在一年一度的醫保談判中引進創新藥、臨床急需藥品等“救命藥”。

這是在倒逼整個醫藥行業創新：要么把仿制藥做到“人無我有、人有我優”，要么做創新藥，通過醫保快速放量。

那些兩頭都不靠的藥企，就面臨著被淘汰的命運。中國醫藥企業管理協會會長郭云沛預測，到2022年，我國的仿制藥藥企將減少1000家，產業將進一步集中——這條路，美國、日本等醫藥發達的市場也走過。

資本市場也積極響應政策——

2018年4月，港交所發布新修訂的《新興及創新產業公司上市制度》，允許未盈利的創新藥企上市，打開了創新藥企融資的大門；

同年底，科創板落地，資本源源不斷地輸入創新藥研發這只“吞金獸”。

信達藥業董事長俞德超說，政策是創新藥的“陽光”和“雨露”。政策與資本雙管齊下，我國創新藥企業就像打通了“任督二脈”——

藥企研發熱情高漲，研發投入持續快速增長，2015年-2017年研發投入復合增長率13.5%，恒瑞醫藥、復星醫藥等龍頭企業的研發費用在收入中的占比超過10%。

2018年，中國邁入腫瘤免疫療法元年。

這年12月，我國首款PD-1單抗、君實生物的特瑞普利單抗（拓益）獲批上市，比全球首款PD-1單抗、BMS的O藥在我國上市僅晚了6個月，而價格只要O藥的三分之一。

幾天之后，信達生物的信迪利單抗（達伯舒）通過國家藥品監督管理局批準，宣布上市，經典型霍奇金淋巴瘤病患者看到了希望。

5個月后，恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗（艾立妥）上市，這也是我國第三款自主研發的PD-1腫瘤免疫藥。從“在審批”到獲批上市，僅用了24天。

2019年12月，中國PD-1抑制劑再落一子，百濟神州替雷利珠（百澤安）宣布獲批上市。

至此，全球10款獲批PD-1藥物，4款來自中國。在腫瘤免疫療法這個前沿賽道，中國藥企獲得了入場券。

2020年的醫保談判過后，加上2019年就已納入醫保的信迪利單抗，4款國產PD-1藥全部納入醫保目錄，四家跨國醫藥巨頭默沙東、BMS、阿斯利康和羅氏全軍覆沒。

這意味著，從2021年3月1日起，免疫治療進入平價時代，越來越多的腫瘤患者將能以1萬-2萬元/年的價格，接受PD-1免疫治療。

中國創新藥開始走向世界。

2019年，百濟神州新藥澤布替尼（百悅澤）被FDA授予“突破性療法”，獲批在美國上市。這是首款中國自主研發在FDA獲批的創新藥，中國創新藥“出海”實現零突破。

隨后，石藥集團高血壓專利藥馬來酸左旋氨氯地平（玄寧）在FDA獲批，拿到進入美國市場的通行證。

2020年，FDA給與君實適應癥為鼻咽癌的PD-1單抗治療方案“突破性療法”+“孤兒藥”雙重認證，這意味著，君實PD-1單抗可享受快速通道認定、稅收抵免以及鼻咽癌適應癥7年美國市場獨占期。

中國藥企新藥研發積極性高漲，管線布局豐富——

癌癥腫瘤、糖尿病、心血管、抗病毒、自身免疫性疾病、肝病、肺癌、乳腺癌、丙肝、神經系統疾病……前沿醫療領域，中國藥企都早已布局。

而且，不少創新藥，像恒瑞醫藥的阿帕替尼非小細胞肺癌、肝細胞癌適應癥，復星醫藥的重組賴脯胰島素、信達藥業治療自身免疫疾病的阿達木單抗等創新藥，都已經進入臨床三期。

預計未來十年，我國創新藥上市將迎來一個爆發期。

中國藥企與跨國醫藥巨頭的合作加強，創新從國內新到全球新。百濟神州、信達生物、華領醫藥等藥企，與輝瑞、羅氏、禮來等跨國醫藥巨頭合作研發，參與到跨國巨頭全球研發戰略中。

中國醫藥產業進一步集中，有望出現醫藥界的“華為”。

2020年，“研發一哥”恒瑞醫藥市值首次突破5000億元，趕超拜耳。同年恒瑞登上美國《制藥經理人》雜志2020年全球制藥企業Top50榜，位列第43位。

04

原始創新何時出現？

中國創新藥發展起來后，大家又不約而同地進一步追問。

我國的創新藥，說到底還是追在別人后面跑。

貝達的埃克替尼，是在原研藥吉非替尼上市8年、專利快到期后，對已成功產品的模仿式再創新。

現在擁擠的PD-1賽道，是企業在原研藥臨床2期、3期數據發布，有成功跡象之后，才立項跟進。這種創新能夠縮短與原研藥上市的時間差距，比原研藥晚大約4年，可以與原研藥PK。

但歸根到底，是一種追隨創新。

原始創新，是要跑在所有人前面，扮演引領者的角色。這就要進入藥物研究的上游，發現新靶點、新作用機制，也就是生命科學和生物技術前沿的基礎研究。

而強大的基礎研究，是美國醫藥創新的源頭。

2018年，賓利大學一個研究小組分析指出：美國國家健康研究機構（NIH）7年、上千億美元資助的基礎研究，促成了210種新藥的誕生。

而基礎研究對美國醫藥創新的促進作用，當屬美國的“波士頓模式”。

波士頓是美國制藥大公司研發中心的聚集地，這里聚集著艾伯維、默沙東、諾華、輝瑞、賽諾菲、阿斯利康等跨國制藥巨頭的研發基地，是全球最具規模的生物醫藥創新區域。

波士頓生命科學中心

有人說，“美國Top20的制藥公司不是在波士頓，就是在去波士頓的路上”。

制藥公司在波士頓扎堆，是因為這里聚集了哈佛大學、麻省理工、波士頓大學、塔夫茨大學等世界頂尖院校，眾多基礎科學相關研究領域的科學群和實驗室，以及知名醫療機構。

2020年美國生命科學集群排名，波士頓地區排在第一

經過多年的發展，波士頓已發展成為醫藥界的“硅谷”，形成了各國醫藥產業爭相借鑒的“波士頓經驗”：

一方面，大型企業通過風險投資機構，資助大學科研機構，讓他們安心埋頭搞科研；

另一方面，大學科研機構要么出了科研成果之后，以獨立項目的形式成立創新公司，把科研成果轉化為產品，要么直接和大型公司合作研發，用大型公司雄厚的資金實力和商業化能力，轉化科研成果。

而NIH資助的很多醫院、非營利性科研機構，很多都在波士頓地區，像哈佛大學醫學院、公共衛生學院、麻省大學醫學院等，每年都能從NIH獲得上億美元的資助。

相比之下，我國基礎研究薄弱，和芯片、新材料被“卡脖子”一樣，醫藥行業的問題，根源還是在基礎研究上，缺乏數學家、化學家、物理學家、生物學家的科研支撐。

要比肩美國、日本、英國等醫藥研發大國，我們還有很長的路要走：政府要加大對科研機構的投入，醫藥企業要加強與科研機構之間的交流與合作，為科研機構提供科技成果轉化的平臺和載體。

說到底，創新藥不是單純的科研問題，而是一個系統性問題。

參考資料：

1、《安進公司的制霸之路》醫藥時間

2、《癌癥藥房里的國產替代，讓300萬“等死”的晚期患者看到希望》酷玩實驗室

3、《中國創新藥，請回答2020》醫趨勢

4、《對話丨宋瑞霖：如何提升中國創新藥的競爭力》財新健康

5、《坐擁7000多家藥企，生產166138種藥，中國為什么還會缺創新藥？》瞭望智庫

6、《藥價大降、股價大漲！醫保談判背后的創新藥生意》遠川商業評論

7、《世界生命健康產業集群式創新的“波士頓模式”》中孵健康

https://mp.weixin.qq.com/s/1k266YJKeFVK8Eox2s_U8A