欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

隨著生活節奏加快，精神壓力、環境污染 、飲食結構等影響，不孕不育現狀堪憂，發病率日趨升高。據估計，全世界8-12%的育齡夫婦患有不孕癥(Inhorn and Patrizio, 2015, Ombelet et al., 2008 )。卵巢早衰（Premature ovarian failure, POF）是嚴重的不孕癥，是指年齡小于40歲的女性出現的卵巢功能衰竭現象，表現出促卵泡激素（FSH）間隔性持續高，并伴有低水平的雌激素，嚴重導致不孕 (De Vos et al., 2010 ; Welt, 2008 )。目前并沒有效性治療藥物。
 
清華大學藥學院魯白教授團隊于2月17日在Nature Communications上發表了題為：“TrkB agonist antibody ameliorates fertility deficits in aged and cyclophosphamide-induced premature ovarian failure model mice” 的論文，報道了TrkB激活型抗體藥物能夠促進卵泡發育，恢復模型動物的生育能力，是一種治療POF的潛在創新藥物。

 
01腦源性神經營養因子與研究意義
 
腦源性神經營養因子 (Brain derived neurotrophic factor, BDNF) 是一種廣泛表達在中樞神經系統的分泌性神經營養因子，主要通過其受體TrkB，對神經元的存活、生長發育、分化、以及突觸功能起重要調控作用，具有保護神經元，促進神經損傷修復的功能 (Chao, 2003 ; Lu et al., 2005 )。令人興奮的是BDNF在生殖系統中對卵巢卵泡發生也有重要的調控作用（Chang HM et al.2019），為本研究提出基于BDNF受體TrkB激活型抗體藥物研發治療卵巢疾病提供了理論基礎。
 
02研究成果與進展
 
魯白教授團隊長期致力于BDNF的基礎研究和轉化工作，近年來開發了TrkB激活型抗體，能夠全面模擬BDNF通過TrkB介導的生物學功能，而其理化性質則優于BDNF，有望成為治療包括腦卒中，漸凍癥，阿爾茨海默病（AD）等多種神經系統的重大疾病（Guo et al., 2019；Han et al, 2019, Wang et al, 2020）。該抗體藥近期內將進入臨床開發。
 
03研究過程
 
清華大學博士研究生秦訓思具有生殖發育研究基礎，在進入魯白實驗室探索博士階段課題時，提出TrkB抗體藥可能用來實現POF的藥物治療，從而開展了系統性研究。臨床數據揭示POF病人血漿中BDNF含量顯著下降，遺傳學分析也表明BDNF的基因變異增加POF致病風險(Czyzyk et al., 2017; Knauff et al., 2009)。由此可見，BDNF紊亂可能是卵巢疾病發作的一個關鍵因素，而提高卵巢中 BDNF功能有可能治療或緩解POF。然而，動物和臨床研究都表明BDNF作為一個蛋白分子，成藥性差，主要表現在半衰期短（幾分鐘）、擴散能力弱（性質粘稠）、以及特異性差（還能結合低親和力受體P75NTR）等原因，無法成為有效治療藥物(Croll et al., 1998 ; Poduslo and Curran, 1996; Sakane and Pardridge, 1997)。因此本研究首次實現TrkB抗體探究治療POF，通過兩種卵巢早衰小鼠模型充分開展了藥效分析及藥物安全性評估，最后利用轉錄組分析人各級卵泡BDNF/TrkB基因表達，結合人卵巢顆粒細胞系實驗進行了TrkB抗體治療人卵巢早衰前瞻性研究分析。
 

 
圖-正常組、安慰劑組及抗體治療組小鼠生育力檢測分析

 
綜上所述，魯白教授團隊提出了一種抗體靶向激活TrkB受體，從而促進和維持卵泡發生，并促進卵細胞成熟達到治療POF的新策略，明確了TrkB抗體作為POF治療候選藥物的巨大潛力。長遠來講，隨著現代社會女性生育年齡增大，該藥物更可能用于增強晚育女性的生育力。
 
清華大學藥學院秦訓思博士是論文第一作者，魯白教授及其團隊郭煒副研究員是論文通訊作者。該工作還得到了北京大學/北醫三院喬杰院士和其團隊趙越研究員，以及首都醫科大學附屬北京婦產醫院陰赪宏教授的大力支持。此外，魯白教授團隊博士研究生張天一也為課題作出了重要貢獻。
 
本工作獲得了國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金、北京人腦保護高精尖創新中心和北京市科委的支持，此外，還獲得了清華-IDG/麥戈文腦科學研究院“Brain+X” 種子基金博士生項目的支持。
 
值得一提的是，魯白教授、郭煒博士以及團隊成員就TrkB激活型抗體已經發表了一系列論文。其中，2019年在神經疾病領域重要期刊《Neurobiology of Disease》上發表兩篇論文，詳細闡述了TrkB激活型抗體的研發過程，及其分別在漸凍癥及腦卒中治療中的潛在應用。2020年又在治療學雜志《Theranostics》上發表論文，認為TrkB激活型抗體還可以應用于治療阿爾茨海默病（AD），報道了一種新的AD治療策略，提出可以通過激活TrkB及其下游信號通路來修復突觸并阻止神經元死亡，以達到治療AD的目的。這次，魯教授團隊又將治療領域擴展到了卵巢早衰癥。近期，他們與中科院動物所趙建國教授團隊合作，初步證明TrkB抗體也能提高豬的生育力，增加窩產仔數。這些實驗展示了該藥物在畜牧業，寵物業和珍奇動物業的潛在應用價值，也給下一步展開人的POF的臨床試驗，打下了堅實的基礎。
 
 
參考文獻：
 
1. Xunsi Qin, Yue Zhao, Tianyi Zhang, Chenghong Yin, Jie Qiao, Wei Guo*, Bai Lu*. (2021) TrkB agonist antibody ameliorates fertility loss in aged and cyclophosphamide-induced premature ovarian failure model mice. Nature Communication, 2022 Feb 17;13(1):914. doi: 10.1038/s41467-022-28611-2. (*通訊作者)

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28611-2
 
2. Shudan Wang, Hongyang Yao, Yihua Xu, Rui Hao, Wen Zhang, Hang Liu, Ying Huang, Wei Guo*, Bai Lu*. Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for Alzheimer’s disease. Theranostics 2020;10(15):6854-6874. doi:10.7150/ thno.44165. （*通訊作者）

原文鏈接：https://www.thno.org/v10p6854.htm
 
 
3. Fang Han, Xiaoming Guan, Wei Guo*, Bai Lu*. (2019) Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for ischemic brain injury. Neurobiology of Disease. 127: 570–581. （*通訊作者）

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996119300993
 
4. Wei Guo#, Keliang Pang#, Yanbo Chen, Shudan Wang, Heng Li, Yihua Xu, Fang Han, Hongyang Yao, Hang Liu, Vanessa Lopes-Rodrigues, Dang Sun, Jingyu Shao, Jianying Shen, Yang Dou, Wen Zhang, He You, Wutian Wu, Bai Lu*. (2019) TrkB agonistic antibodies superior to BDNF: Utility in treating motoneuron degeneration. Neurobiology of Disease. 132: 104590. （*通訊作者，#第一作者）
 原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096999611930258X