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1. 研究階段（臨床前、Ⅰ期臨床，淘汰率>85％）：保證藥物質(zhì)量的可控性。

⑴ 明確結(jié)構(gòu)和性質(zhì)；

⑵ 劑型和處方均可能變化，規(guī)格未明確。劑型和處方設(shè)計(jì)在保證安全性的前提下需保證制劑質(zhì)量一致、雜質(zhì)可控。

⑶工藝研究：重點(diǎn)在于制備充足的API和制劑以供藥理毒理和Ⅰ期臨床研究，同時(shí)也要滿足CMC的研究需要?；驹趯?shí)驗(yàn)室進(jìn)行，一般沒必要優(yōu)化工藝，但要有效控制工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)。

⑷ 質(zhì)量控制：質(zhì)量研究著重采用通用方法。API：根據(jù)起始原料、中間體及雜質(zhì)信息確定檢測項(xiàng)目、方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制備臨床用樣品的API雜質(zhì)含量水平應(yīng)完全符合法規(guī)和指導(dǎo)原則要求。該階段的研究需根據(jù)臨床試驗(yàn)或安全性數(shù)據(jù)提出可接受的極限并有相關(guān)數(shù)據(jù)支持（如每日攝取溶劑的最大允許水平）。臨床研究用API的雜質(zhì)水平應(yīng)不低于非臨床研究用API的雜質(zhì)水平。

⑸ 穩(wěn)定性研究：僅需保證I期臨床研究用樣品的質(zhì)量穩(wěn)定。僅需提供初步方案和數(shù)據(jù)。

臨床前CMC開發(fā)

⑴處方：詳細(xì)研究和篩選，基本確定。

⑵工藝：在符合GMP要求的車間制備臨床研究用樣品。API：工藝路線基本確定，需進(jìn)行放大實(shí)驗(yàn)以供臨床研究用；詳細(xì)研究并優(yōu)化工藝條件以符合工業(yè)化生產(chǎn)需要。例：確定起始原料和所用試劑或有機(jī)溶劑的來源、規(guī)格，對(duì)起始原料制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)可能產(chǎn)生的副產(chǎn)物優(yōu)化反應(yīng)條件，確定中間體質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)；相對(duì)固定工藝條件，確定重要的工藝參數(shù)（尤其是完成Ⅲ期臨床后）。制劑：詳細(xì)研究工藝，確定工藝參數(shù)。無菌產(chǎn)品需確定無菌工藝。API和制劑的制備工藝需在生產(chǎn)廠進(jìn)行工業(yè)化放大研究。

⑶質(zhì)量控制：雜質(zhì)定性、定量、確定限度；對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究；根據(jù)藥物特性、處方和工藝制定質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

⑷穩(wěn)定性：完成Ⅲ期臨床研究時(shí)應(yīng)制定合理的研究方案，選定包裝，全面研究，以確定貯藏條件和有效期。

新藥臨床后的CMC研究

自2018年5月以后，所有到美國申報(bào)的IND需要遵循eCTD（電子通用技術(shù)文檔）要求，eCTD對(duì)CMC信息的要求主要涉及資料格式和結(jié)構(gòu)。

知己

CMC信息究竟多少能夠用 

在夠與不夠這個(gè)問題上，杜新博士認(rèn)為很難有明確的共識(shí)。如果將IND的CMC資料遞交給兩個(gè)FDA審評(píng)員，他們的意見也可能不統(tǒng)一。

但是當(dāng)把諸多因素考慮進(jìn)去，比如IND在Ⅰ期還是Ⅱ期，是否含有未知或不純的成分；是否含有已知或極可能有毒性的化學(xué)結(jié)構(gòu)，毒性高低與否；產(chǎn)品在測試項(xiàng)目過程中是否能保持化學(xué)穩(wěn)定性；是否分布有雜質(zhì)或有潛在的危害健康因素；是否有雜質(zhì)分布無法被有效檢測出導(dǎo)致無法評(píng)估其潛在的健康危險(xiǎn)，以及不適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽。對(duì)這些做充分分析理解后，或許就明白CMC信息究竟多少是夠的。

另外，杜博士提到FDA有關(guān)Cross-reference（交叉引用），F(xiàn)DA將一個(gè)indication（適用癥）為一個(gè)IND，不同的indication在臨床報(bào)的時(shí)候IND可以不一樣，但藥是一樣的，其中包含的CMC信息文件是一樣的。 因此， 在進(jìn)行下一個(gè)IND時(shí)無需提供CMC信息文件，只需要Cross-reference。

杜博士反復(fù)強(qiáng)調(diào)，IND不同的階段安全問題自始至終都是至關(guān)重要的。臨床Ⅰ期主要考慮安全問題，Ⅱ期、Ⅲ期CMC除了對(duì)安全性的關(guān)注，建立臨床試驗(yàn)產(chǎn)品與上市產(chǎn)品的關(guān)聯(lián)也顯得尤為重要。

知止

導(dǎo)致CMC暫停潛在的問題

杜博士認(rèn)為通常導(dǎo)致CMC暫停的原因主要從以下幾方面分析考慮：

證明藥品安全性的信息不足，存在較高毒性隱患。

臨床試驗(yàn)批次雜質(zhì)不合格或雜質(zhì)信息表征不充分。

主細(xì)胞或工作細(xì)胞庫或病毒庫的研究不充分。

藥品在試驗(yàn)過程中不穩(wěn)定。

毒理學(xué)研究未定義。

非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能支持最大人體劑量的界定。

臨床方案設(shè)計(jì)不符合規(guī)定的目標(biāo)。

臨床研究設(shè)計(jì)缺乏必要的安全監(jiān)測，以及/或“試驗(yàn)中止規(guī)則”未被定義或不充分。

非臨床批次與臨床批次之間缺乏關(guān)聯(lián)性。

知其源

CMC申報(bào)中存在的常見問題

原料藥中常見問題：

雜質(zhì)未定義明確，包括工藝雜質(zhì)、制劑雜質(zhì)、容器中浸出雜質(zhì)或殘留溶劑等。

對(duì)原料藥的了解不夠充分。

遺傳毒性研究不充分。

缺乏藥物與安全相關(guān)的臨床與臨床前關(guān)聯(lián)評(píng)價(jià)。

方法及放行標(biāo)準(zhǔn)不適用。

制劑中常見問題：

方法及放行標(biāo)準(zhǔn)不適用。

處方組成中輔料的了解程度不夠。

沒有足夠的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持臨床周期。

設(shè)備適用性問題。

包材相容性問題。

輔料

IND中對(duì)輔料缺乏說明。

與藥物的相容性問題。

標(biāo)準(zhǔn)問題（USP/NF;FDA非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫），用CP標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)存在問題。

供應(yīng)商信息（Ⅲ期以后，供應(yīng)商改變后標(biāo)準(zhǔn)有沒有變）。

創(chuàng)新輔料的問題。

動(dòng)物型輔料來源問題（如瘋牛病風(fēng)險(xiǎn)）。

安慰劑

重視程度不夠。

CTD中問題，信息可以較制劑產(chǎn)品相對(duì)少，但關(guān)鍵信息不能缺。

生物藥產(chǎn)品

生物藥產(chǎn)品相對(duì)小分子藥來說結(jié)構(gòu)和分子量比小分子大得多。

怎樣確定其結(jié)構(gòu)、純度、效力和安全性的問題。

生產(chǎn)需求條件更嚴(yán)苛—GMP認(rèn)證。

缺乏病毒清除。

高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品缺乏或不適當(dāng)?shù)拿庖咴詼y定。

缺乏最終藥品無菌證據(jù)。

缺乏必要的安全評(píng)估。

明異同

大分子/小分子新藥申報(bào)的CMC異同點(diǎn)

共同點(diǎn)

都需要符合IND要求，遵循eCTD格式，讓審評(píng)員能輕松審閱理解。

不同點(diǎn)

慎其行

臨床試驗(yàn)注冊(cè)中的CMC的關(guān)鍵點(diǎn)

Ⅰ期臨床試驗(yàn)是否必須要要cGMP

Ⅰ期臨床產(chǎn)品是不需要按照 21 CFR 211上市產(chǎn)品要求，實(shí)際上21 CFR 211是主要針對(duì)的是商業(yè)產(chǎn)品而不是Ⅰ期藥品，不過還是要按照“縮減版”的cGMP要求。具體有三點(diǎn)：要有明確的操作規(guī)程；能夠充分控制的設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境；要準(zhǔn)確、同步記錄生產(chǎn)中（包括測試）的數(shù)據(jù)。

申報(bào)IND需要多少個(gè)批次批量及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

至少兩個(gè)批次，如毒性試驗(yàn)的批次和臨床試驗(yàn)的批次；批量只要是代表工藝實(shí)際就可以；穩(wěn)定性數(shù)據(jù)最冒險(xiǎn)的是提交兩個(gè)點(diǎn)，也就是0和1個(gè)月的數(shù)據(jù)。隨著資料的整理，最后遞交的時(shí)候補(bǔ)上3個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)即可。

建立藥物的雜質(zhì)庫

在臨床試驗(yàn)注冊(cè)中，還應(yīng)該建立藥物的雜質(zhì)庫，盡可能明確定義雜質(zhì)，對(duì)于未知雜質(zhì)使用ICH指導(dǎo)原則予以限定，校驗(yàn)雜質(zhì)殘留的耐受程度，使用合適的測試方法和適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，對(duì)自身產(chǎn)品進(jìn)行充分的鑒定評(píng)估。

一個(gè)好的IND中的CMC應(yīng)該像講一個(gè)容易理解的故事一樣，以一種簡潔易懂的形式將你的產(chǎn)品是什么，產(chǎn)品是怎么研發(fā)出來的，產(chǎn)品是怎么生產(chǎn)的，產(chǎn)品是怎么檢測的，穩(wěn)定性怎么樣，在臨床上是怎樣使用的體現(xiàn)出來，而不要寫成一篇長而難懂的科學(xué)文章，杜新博士提醒大家。

參考資料：https://xueqiu.com/4396147139/109520617