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2017年3月10日，天津大學化工學院元英進教授領導的研發團隊在《Science》期刊上發表兩篇論文，成功實現了酵母5號和10號染色體的化學合成，在人工基因組化學再造方面取得了重大突破。團隊解決了長染色體精準定制合成難題，并進一步提出了基因組重排精準控制方法。

這意味著，科學界對模式真核生物——酵母的人工基因組建立了精準的化學合成方法，并賦予其持續進化能力，具有重大的學術價值和經濟價值。在今日揭曉的2019年第十三屆藥明康德生命化學研究獎中，元英進教授因對酵母長染色體的精準定制合成的卓越貢獻獲得杰出成就獎。

天津大學副校長、天津大學化工學院教授、教育部合成生物學前沿科學中心主任元英進教授

化學再造兩條染色體 成功實現生物活性

酵母染色體的化學合成與再造，是一個極具挑戰的科學難題，面對眾多未知的困難，需要莫大的信心和勇氣。彼時，元英進教授已經在化學工程和生物學交叉領域深耕三十余載，對于這一交叉學科的深厚積累，使他意識到這一領域對人類科學發展的重大意義，并勇敢地選擇了這一極具挑戰的科研方向。

酵母是具有工業應用價值的模式真核單細胞生物，共有16條染色體。元英進教授及其團隊負責5號和10號兩條染色體的合成工作。與原核生物在遺傳物質特點上有諸多不同，真核生物的遺傳物質信息量要龐大得多、復雜得多。元英進教授團隊負責的5號染色體共有53.6萬個堿基對，10號染色體則有超過70.7萬個堿基對。要想通過化學方法從單核苷酸構建出完整的染色體，談何容易？

基于多年化學工程領域的研究基礎，元英進教授用工程學思想將這一龐大的工作進行了系統設計。“染色體可以看作一個大樓，我們可以把它分解成每一層樓、每一間屋、每一塊磚。我們的合成工作就從構建基本的‘磚’開始，我們稱之為‘Building Block’。以5號染色體為例，我們將53.6萬個堿基對分成了17個大的片段，再分成263個中等片段，進而分解成942個長度為750個堿基對的小片段。這些小片段就是我們最后合成整條染色體的‘Building Block’。這一策略顯著提升了超長DNA從頭合成的工作效率。”

創建缺陷修復技術 解決長染色體精準合成難題

合成染色體很難，想要獲得有生物活性的人工合成染色體難上加難。在基因組的化學合成過程中，堿基序列的異常和錯配會嚴重影響合成細胞的生長與功能，即人工合成基因組存在缺陷。因此，如何定位和修復這些缺陷靶點是基因組合成面臨的兩大難題。

在合成基因組中發現并修正一個堿基突變錯誤，往往要花費數月時間，而且難度巨大。元英進教授及其團隊創新性地開發出了一種合成基因組的缺陷靶點定位技術——混菌標簽缺陷序列定位方法（pooled PCRTag mapping[PoPM]），能夠快速匹配出人工合成的酵母基因組中導致表型異常的基因靶點，實現了人工合成菌株和野生型菌株一樣具備自我調控能力，做到化學合成基因組具有生物活性。

由元英進教授團隊開發的混菌標簽缺陷序列定位方法（圖片來源：《Science》）

對酵母5號染色體的初級合成版本解析顯示，共有3331個堿基不同于設計版本，且種類復雜。要想完全修復這些缺陷，是一個巨大的挑戰。

對此，元英進教授及其團隊運用同源重組技術和基因打靶方法，建立了系統性的雙標定點基因組精確修復技術和DNA大片段重復的修復技術，歷時18個月將5號染色體中3331個錯誤序列全部修復，每一個分子都能夠精確匹配設計序列。

化學合成酵母5號和10號染色體文章在《Science》發表

這一技術的突破首次實現了真核人工基因組化學合成序列與設計序列的完全匹配，為人工基因組的重新設計、功能實現與技術升級奠定了基礎。

更進一步，元英進及其團隊還通過雙分子“邏輯門開關”啟動基因組重排系統，實現了基因組重排的精準控制，在基因水平上實現酵母菌性能的快速進化。這一技術在未來人工合成各類分子領域有著巨大的應用潛力，通過定向的高通量篩選，有望實現能源產品、天然產物、藥物分子的高效合成。

科教融合，BAG的大膽探索

面向未來，為國育才。2012年，元英進教授開設了《基因組設計合成》課程，借鑒了美國霍普金斯大學的BAG（Build-A-Genome）課程模式，成為生物工程專業的必修課程和制藥工程專業的選修課程。

這門課不僅僅是一門人工基因組合成的理論課程，更是一門實踐課程。參與課程的學生們在為合成人工染色體添磚加瓦的過程中，得以通過人工基因組合成項目進行學習和訓練，站在了國際科技前沿。61名參與該課程的學生共同參與了酵母5號染色體基本模塊的化學再造。

“我們可以在這個平臺上快速推動更多的大項目，同時，也給予了科研人才成長和進步的機會和條件，做到了科研和人才培養的‘雙贏’。” 元英進教授說道。通過這種對傳統授課模式的大膽變革，元英進教授將教學和科研真正結合起來，大批科研人才通過這種方式得以培養和涌現，跟隨項目一起成長，其中就包括了兩篇《Science》的第一作者謝澤雄和吳毅。

元英進教授與兩篇《Science》第一作者合影（左一：吳毅；中：元英進教授；右一：謝澤雄）

暢想合成生物學的未來，元英進教授表示：“我們對合成生物學的探索將不僅僅是人工基因組的化學合成再造，還將向著自動化和智能化邁進。最近，我們已經使用合成DNA成功存儲了一段視頻，也成功地讀取了其中的信息。未來，合成DNA作為信息存儲和讀取的介質將給更多交叉學科帶來發展的契機，提供研究拓展的靈感和方向。同時，應用數學有望對DNA進行全新設計編碼；化學可以設計非天然堿基，從而編碼非天然氨基酸的藥物；精密儀器制造能夠為未來高效的DNA組裝和高通量的細胞篩選帶來更多的助力。我們相信合成生物學將為人類的生活帶來更多的驚喜。”

藥明康德：https://mp.weixin.qq.com/s/vB9yJfNWESyvoEUtoxUwOg