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論文題目為“Ni-Catalyzed Ligand-Controlled Regiodivergent Reductive Dicarbofunctionalization of Alkenes”（《配體控制的鎳催化烯烴區域選擇性還原雙官能團化反應》）。武漢大學高等研究院博士研究生潘琪和博士后平媛媛為論文共同第一作者，孔望清為通訊作者。

過渡金屬催化通過分子內Heck環化/分子間交叉偶聯的烯烴雙官能團化反應被廣泛應用于構建多種含季碳手性中心的環狀骨架中。但是該策略目前只能得到exo環化/交叉偶聯的產物，限制了產物的結構多樣性。通過endo選擇性環化/交叉偶聯的烯烴雙官能化反應尚未見報道，這在有機合成領域仍是一項艱巨的挑戰，主要原因是：在形成小環（5~6）時，5-exo環化相較于6-endo環化動力學上更加有利；6-endo環化的中間體M2由于空間位阻的影響，難以發生進一步的偶聯反應，會生成如質子解或β-H消除等各種副產物（圖1）。

圖1. 5-exo/6-endo環化的選擇性和挑戰性

孔望清課題組聚焦于廉價金屬鎳催化烯烴的不對稱還原雙官能團化反應，發展了一系列構建含季碳手性中心氮雜環的方法學。與過渡金屬催化劑鈀相比，鎳的原子半徑小，易于氧化加成而β-H消除則較為緩慢，具有更加多樣化的反應模式。除此以外，鎳催化的環化反應擁有更加廣泛的配體適用范圍，在催化反應的選擇性控制方面擁有更多的可能性。利用鎳催化劑的這些特性，課題組于2018年首次報道了鎳催化的立體選擇性還原雙芳基化反應，隨后該課題組還發展了與炔基溴、偕二氟烯烴、二氧化碳等各種親電試劑的還原環化/偶聯反應。在這些工作的基礎上，近日孔望清課題組通過配體而非底物的結構進行調控，首次實現了鎳催化區域發散性的還原雙碳官能團化反應，可以高區域選擇性地合成各種官能團化的五元和六元苯并內酰胺衍生物（圖2）。

圖2. 配體調控的區域發散性烯烴雙碳官能團化反應

通過大量的機理研究，作者提出了可能的反應機理。在還原條件下，原位生成的Ni0與ArBr氧化加成形成ArNiIIX中間體A，并被Mn0還原生成ArNiI中間體B。當使用雙齒配體時，中間體B發生exo環化生成σ-烷基-NiI物種C。C對烯烴親核加成或遷移插入，緊接著發生β-F消除或質子化，得到5-exo環化/交叉偶聯產物。而當使用羧酸修飾的2,2'-聯吡啶配體時，由于三齒配體的空間位阻較大，雙鍵末端優先遷移到芳基鎳物種上，生成六元環狀NiI物種D，然后異構化生成更穩定更親核的π-氧雜-烯丙基-NiI中間體E。中間體E親核加成或遷移插入到烯烴上，然后β-F消除或質子化得到6-endo環化/交叉偶聯產物。

圖3.反應的可能機理

綜上，該工作發展了第一例鎳催化烯烴的區域發散性雙碳官能團化反應，通過改變配體的結構，而非底物結構，實現了exo和endo環化模式的精準調控，從相同的底物出發，可以同時合成含季碳中心的五元和六元苯并內酰胺。一系列生物活性分子結構骨架的合成彰顯了該反應的應用價值。

該研究得到了武漢大學、中央高校基本科研業務費專項資金、第68批中國博士后面上基金和湖北省博士后基金的支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.1c03827.