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偏頭痛是一種影響極為廣泛的神經系統疾病，在全球范圍內波及超過10億人口，造成了巨大的社會經濟負擔。據統計，歐洲每年因偏頭痛造成超過270億歐元的經濟損失，在中國約每11個成人中就有1人遭受偏頭痛的困擾。此外，偏頭痛還會伴隨包括抑郁癥、焦慮癥、癲癇、肥胖和其它慢性疼痛等一系列病癥，給患者及其家庭帶來沉重負擔。

　　5-羥色胺（5-HT）家族受體是偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥等中樞神經疾病的重要靶點。其中，5-HT_1B、5-HT_1D和5-HT_1F三種亞型與偏頭痛的治療密切相關。多年以來，靶向5-HT_1B/1D的激動劑曲普坦類藥物被廣泛用于偏頭痛的治療。然而，該類藥物的血管收縮特性給患有冠心病、腦血管疾病或高血壓病史的患者帶來了一定的治療風險。2019年，美國FDA批準了一種高選擇性靶向5-HT_1F的新型急性偏頭痛治療藥物——拉米替坦（Lasmiditan）。拉米替坦能有效地避免曲普坦類藥物在心血管方面的副作用，然而其選擇性靶向5-HT_1F受體的機理尚不明確。5-HT_1F作為極具前景的抗偏頭痛靶點，對其結構、功能以及選擇性藥物的作用機制的研究具有重要意義。

　　近日，中國科學院上海藥物研究所徐華強課題組利用冷凍電鏡技術，首次解析了5-HT_1F受體結合G蛋白以及抗偏頭痛藥物拉米替坦的復合物結構，揭示了拉米替坦選擇性結合5-HT_1F受體的結構基礎。該成果以“Structural basis for recognition of anti-migraine drug lasmiditan by the serotonin receptor 5-HT_1F–G protein complex”為題，于2021年7月8日在《細胞研究》（Cell Research）上在線發表。

　　5-HT_1F屬于5-HT₁亞家族成員，但在同源性和配體激活效應上與該亞家族的其它亞型差別相對較大，這也使得5-HT_1F成為具有潛力的選擇性抗偏頭痛靶點。研究團隊經過純化、冷凍制樣和數據處理等條件摸索，突破了5-HT_1F受體-G蛋白復合物表達量低、復合物組裝不穩定的技術瓶頸，最終獲得高質量的復合物結構。5-HT_1F受體的胞外區附近結構相對其他5-HT亞型受體具有顯著的構象變化，這也是藥物拉米替坦能夠高選擇性結合5-HT_1F受體的結構基礎。

圖：a-b. 5-HT_1F-Gi-拉米替坦復合物的電鏡密度圖（a）和原子模型（b）；c. 拉米替坦的結合口袋示意圖；d. 拉米替坦與5-HT_1F受體的相互作用模式圖；e. G蛋白招募實驗顯示拉米替坦對5-HT_1F受體具有高度選擇性。

　　徐華強課題組長期致力于在5-羥色胺家族受體的結構與功能研究，并取得了一系列系統性的重要成果。該研究團隊于2013年在Science上發表首個5-HT_1B受體的晶體結構¹；于2018年在Cell Discovery上發表了首個拮抗狀態的5-HT_1B受體結構²；于2021年3月在Nature上發表3個不同亞型的5-HT受體與G蛋白復合物的冷凍電鏡結構，并首次揭示了5-HT受體的脂質調控、組成型激活以及與抗精神分裂癥、抗抑郁藥物阿立哌唑的作用機制³。該團隊在5-HT_1F受體和抗偏頭痛藥物的作用機制上取得的成果，進一步實現了5-HT受體系統研究領域的重要突破。

　　上海藥物所和上?？萍即髮W聯合培養博士生黃思婕、上海藥物所博士生徐沛雨和研究助理譚陽霞為文章的共同第一作者；上海藥物所徐華強研究員和蔣軼研究員為文章的共同通訊作者。該研究獲得了國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項、上海市市級科技重大專項、國家自然科學基金和國家科技重大專項的資助。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00527-4 

1.Wang, C. et al. Structural Basis for Molecular Recognition at Serotonin Receptors. Science 340, 610-614, doi:10.1126/science.1232807 (2013).

2.Yin, W. et al. Crystal structure of the human 5-HT_1B serotonin receptor bound to an inverse agonist. Cell Discov 4, 12, doi:10.1038/s41421-018-0009-2 (2018).

3.Xu, P. et al. Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors. Nature 592, 469-473, doi:10.1038/s41586-021-03376-8 (2021).

原文鏈接：http://www.simm.ac.cn/web/xwzx/kydt/202107/t20210713_6131253.html