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1. 簡介

最近批準的藥物，如勞拉替尼（Lorlatinib）、格卡瑞韋（glecaprevir）或福西瑞韋（voxilaprevir），顯示了類藥物大環化合物的臨床潛力。勞拉替尼作為一種高效的選擇性ROS1/ALK抑制劑，于2018年被批準用于治療非小細胞肺癌。勞拉替尼是基于R-克唑替尼開發出的，相較于后者，勞拉替尼的活性更好，選擇性更高（圖1）。

圖1. 從R-克唑替尼到勞拉替尼的優化步驟概述（圖片來源：J. Med. Chem.）。

蛋白激酶家族藥物靶標包含了500多種密切相關的蛋白質，它們具有高度相似的輔因子ATP結合位點和催化結構域。因此，蛋白激酶的正構結合口袋在該蛋白家族中高度保守，而大環激酶抑制劑的開發為克服抑制劑選擇性問題提供了一個潛在的有效方法。開發大環激酶抑制劑的許多合成策略已被報道，其中一些大環化合物已被批準為藥物或進入臨床試驗（圖2）。然而，類藥物大環化合物的合成仍然具有挑戰性，因為閉環反應通常具有一定難度，產率取決于橋接接頭的大小和幾何形狀。Thomas Hanke和Stefan Knapp最近在Journal of Medicinal Chemistry上撰文總結了大環策略在激酶抑制劑中的運用，重點分析了環化反應類型、環大小、產率等。

圖2. 代表性的大環類激酶抑制劑（圖片來源：J. Med. Chem.）。

2. 大環合成反應及其在激酶抑制劑中的運用

大環化合物的合成有兩大難點。① 閉環反應通常涉及兩個官能團，它們應該優先在分子內反應，而不應發生分子間反應，從而形成二聚、低聚或者多聚產物。因此，環化步驟通常需要高度稀釋的濃度，這是一種低效的策略，按照常規思路來研究這些分子的SAR是不切實際的。為了確定分子內環化反應與濃度的關系，Collins 等人建立了大環化效率指數Emac= log[ Y³×C ], 其中 Y = 以% 為單位的產量，C = 以mM為單位的濃度。② 閉環反應本身可能具有挑戰性，因為一些研究表明構象預組織（conformational preorganization，指分子在發生反應之前，分子通過鍵的旋轉形成有利于反應發生的構象）對于大環化反應的發生很重要。迄今，文獻報道了多種用于大環化的反應（圖3）。

圖3. 已用于大環化的不同合成反應類型（圖片來源：J. Med. Chem.）。

2.1 閉環復分解反應（Ring-Closing Metathesis）

閉環復分解 (RCM) 是最常用的大環化反應類型，在所統計的閉環反應中，復分解反應占了52%。這類反應可追溯到 Grubbs 等人的工作，是形成 C-C 鍵的有效反應。例如，大環JAK2/FLT3 抑制劑Pacritinib的合成就是利用RCM反應合成的（圖4）。對于該反應，使用了第二代Grubbs催化劑，產率為56%。這種閉環方法的優點是對許多官能團的耐受性高，并且可以使用許多不同的催化劑，可以適應相應的反應要求；缺點是缺乏對E/Z-構型的立體選擇性。因此，很多時候，為了降低后續純化的難度，通常會將雙鍵還原為單鍵。此外，也可以通過雙鍵繼續引入其他官能團，例如環氧化等。

圖4. 閉環復分解反應用于Pacritinib的合成（圖片來源：J. Med. Chem.）。

2.2 親核取代反應（Nucleophilic Substitution）

親核取代占總反應的13%，是第二種最常見的大環化類型。由于官能團親核試劑的耐受性不同，這類反應類型通常需要引入保護基。盡管如此，利用親核取代反應的閉環策略提供了很多通用的、易于實施的反應類型，還能兼容超過20個原子的大環系統。這類反應的產量受環大小的影響，通常15、16、46和49元環的產率低于40%，其他閉環反應的平均產率高達82%。例如，大環 PIM1/PIM2 抑制劑就是利用親核芳香取代反應合成的，收率良好（87%）（圖5）。

圖5. 大環 PIM1/PIM2 抑制劑的合成（圖片來源：J. Med. Chem.）。

2.3 酰胺偶聯（Amide Coupling）

酰胺鍵一般是通過活化羧酸，然后與胺縮合。該反應的不同策略是，通過脲基陽離子縮合劑或使用碳二亞胺與添加劑組合來活化反應。用于大環合成的偶聯試劑包括T₃P、HATU、TBTU、PyBOP、EDCl 和 HOBt等。該步驟通常在脫保護之前進行，因此官能團只能在所需步驟中相互反應。前文提到的勞拉替尼就可以通過酰胺偶聯實現大環的閉環。另一個例子是合成大環 ASK1 (MAP3K5) 抑制劑（圖6）。通過酰胺偶聯反應合成12~16元環的產率通常相當低 (<40%)，而18和19元環的產率可達到60%。

圖6. 大環 ASK1 (MAP3K5) 抑制劑的合成（圖片來源：J. Med. Chem.）。

2.4大環內酯化和大環內酰胺化（Macrolactonization and Macrolactamization）

大環內酯化反應是一個非常古老且經過充分研究的反應，是許多天然產物全合成最常用的反應類型之一。因此，大環內酯化和大環內酰胺化反應有多種合成方法（圖7）。山口酯化反應（Yamaguchi esterification）已經被報道可用于越來越小或者越來越大的環系統的合成，但是，該反應用于合成15~19元環的報道較少。這一反應的產率可達50%~80%。Mukaiyama反應, Shiina 及Steglich 酯化反應目前用于大環反應的例子很少。盡管大環內酯化是一類研究的較為充分的反應，但是該反應用于合成大環激酶抑制劑卻并不多，可能是因為酯鍵在體內易于水解，類藥性較低。

圖7. 大環內酯化和大環內酰胺化反應（圖片來源：J. Med. Chem.）。

2.5 鈀催化反應

鈀催化的交叉偶聯反應是一種多功能反應，特別是由于它們在藥物發現中的實用性引起了藥物化學工作者極大的興趣，它們能夠廣泛地形成不同類型的C-C鍵（芳基-芳基、芳基-烷基、芳基-烯基、芳基-炔烴）、C-O鍵和C-N鍵。鈀催化的交叉偶聯反應也用于大環化反應也有報道，其中最常見的當屬鈀催化的Suzuki反應，還有Heck反應、Buchwald-Hartwig反應等（圖8）。盡管可以獲得產物，但是這幾個反應的產率都較低（< 35%）。

8. 鈀催化的大環合成反應（圖片來源：J. Med. Chem.）

2.6 其他類型的C?O和C?N形成反應

除了鈀催化的交叉偶聯反應和用于形成 C-雜原子鍵 (C-O/C-N) 的經典的親核取代反應之外，還有其他反應類型也被用于大環化反應，例如Mitsunobu反應、Prins驅動的反應、點擊化學、酰胺偶聯反應（圖9）。

圖9. C-O、C-N鍵形成反應用于大環合成（圖片來源：J. Med. Chem.）。

2.7 C?C 鍵形成反應

除了前面提到的烯烴復分解之外，還有其他類型的C-C 鍵閉環反應（圖10）。炔烴復分解可以合成含有兩個炔基的大環系統，較小和較大的環系統的產率在 70%~80%（圖10A）；[2 + 2 + 2]環加成產率較低（圖10B）；鎳催化的炔-醛還原偶聯得到反應產率可達57%，并且該反應是exo-選擇性偶聯，區域選擇性≥95%（圖10C）。

圖10. C-C鍵形成反應用于大環合成（圖片來源：J. Med. Chem.）。

3 展望

過去的幾十年里，大環因其在活性、選擇性方面的優勢，受到越來越多的關注。FDA批準的和處于臨床試驗中的大環化合物的數量不斷增加，證明了它們作為藥物的適用性。含有大環系統的激酶抑制劑，目前只有勞拉替尼（Lorlatinib）已進入市場，更多的候選分子尚處于各期臨床試驗中，例如帕克替尼（Pacritinib）及其衍生物SB1578、Zotiraciclib ( TG02; SB1317),基于喹唑啉的衍生物JNJ26483327,或基于吡唑并嘧啶的TRK抑制劑Selitrectinib (LOXO-195)和 Repotrectinib (TPX-0005)。

已用于這些化合物的大環化反應包括閉環復分解、Mitsunobu反應和酰胺偶聯反應。這些抑制劑的成功進入市場或者臨床實驗，說明合成這些化合物的閉環反應條件也適用于放大反應。盡管如此，類藥物大環化合物的合成仍然具有挑戰性，并且大環化通常難以整合到經典的SAR方法中。無論如何，類藥物大環分子的設計與合成，在建立了此類化合物的合成方法的同時，也拓展了活性分子結構的多樣性。

參考文獻

Amrhein, J.A., Knapp, S. and Hanke, T. Synthetic Opportunities and Challenges for Macrocyclic Kinase Inhibitors. J. Med. Chem. 2021, 64, 7991–8009