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近日，《德國應用化學》（Angewandte Chemie International Edition）在線發表了武漢大學藥學院孫宇輝教授課題組和德國波恩大學Jeroen S. Dickschat教授課題組在聚酮合酶（Polyketide synthase, PKS）生物合成領域最新研究進展，揭示了PKS中A型脫水雙模塊結構域共同催化形成Z型雙鍵的作用機制。武漢大學為第一完成單位，藥學院博士研究生羅明和和波恩大學許厚超為本論文共同第一作者，孫宇輝教授和德國波恩大學Jeroen S. Dickschat教授為共同通訊作者。此研究得到國家重點研發計劃和微生物代謝國家重點實驗室開放課題的支持。

肝臟是人體內以代謝功能為主的一個重要器官。而生活中許多原因都容易導致肝損傷，現代快節奏的生活也加劇了肝損傷，肝損傷后期極易發展成為肝硬化及肝癌，嚴重威脅人類健康。然而，目前臨床抗肝損傷藥物較少，開發新的抗肝損傷藥物成為治療肝損傷的需求迫切。

孫宇輝教授課題組前期在微生物活性天然產物的挖掘過程中，從武漢大學校園土壤中分離到的一株鏈霉菌（Streptomyces spectabilis CCTCC M2017417）中發現了一類具有抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）活性的萘安莎類抗生素曲張鏈絲菌素（Streptovaricins），并對參與曲張鏈絲菌素的多個細胞色素P450酶編碼基因進行了全面探索（ACS Chemical Biology, 2017, 12: 2589-2597），揭示了與其中亞甲基雙氧橋結構相關的生物合成機制（Nature Communications, 2020, 11: 4501）。在對這一菌株活性次生代謝產物的進一步挖掘過程中，重新分離獲得了媲美一線抗肝損傷臨床藥物水飛薊素的活性先導化合物Hangtaimycin，并糾正了其立體化學構型。通過對Hangtaimycin的結構及其生物合成基因簇生物信息學分析，發現Hangtaimycin的碳骨架化學結構與催化其生物合成的PKS結構域（Domain）功能之間存在非經典線性對應，其中HtmA1中四個模塊（Module）僅負責催化兩輪碳鏈延伸。通過與Jeroen S. Dickschat教授課題組，以及藥學院沈坤副研究員、項瑾副教授團隊合作，運用體內遺傳失活、底物化學合成及體外生化重建等方法，證明模塊1僅負責一個不飽和雙鍵單元的延伸，模塊2模塊3以非典型共線性脫水雙模塊的方式，共同催化第二個Z型雙鍵的形成。

在經典的I型PKS催化聚酮碳鏈骨架生物合成過程中，PKS模塊和結構域的數量和功能與其所催化形成的相應化學結構之間存在著嚴格的線性對應關系，即聚酮鏈合成的底物選擇、還原程度和產物的立體化學構型都是由PKS上相應模塊中的結構域所決定，通過對酮基選擇性地還原和脫水，從而在終產物的相應位置形成酮基、羥基、雙鍵等功能團，同時還可決定產物手性中心的立體化學構型。盡管之前在PKS中已發現脫水雙模塊之間可以合作的方式共同催化一個雙鍵的形成，但是本研究首次證實了這一脫水雙模塊的作用方式和機制。這一發現有助于進一步拓展人們對PKS經典的線性裝配模式的認知，也為聚酮藥物的人工創新提供新的契機和靈感。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202106250

參考資料：http://pharmacy.whu.edu.cn/info/1069/3208.htm