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天然免疫系統運用一系列模式識別受體（PRRs）來監視胞外危險信號、胞質的非己成分和自我損傷相關分子，從而啟動免疫應答。cGAS（環GMP-AMP合酶）是一種廣泛分布于細胞胞質內的信號轉導型PRR，可識別來源于病原體、核或線粒體的dsDNA。在結合dsDNA后，cGAS以ATP和GTP為底物合成第二信使環核苷cGAMP，后者結合并激活干擾素刺激蛋白STING，活化后的STING招募激酶TBK1，分別磷酸化下游IRF3和NF-κB，最終導致促炎細胞因子IL-6、TNF和IFN-I表達增加。cGAS–STING通路的過度激活可導致炎癥和自身免疫性疾病的發生。因此，cGAS是一種有望治療自身免疫性疾病的新型潛在靶點。

近日，上海交通大學藥學院張翱研究團隊與上海藥物研究所唐煒研究團隊合作，在靶向cGAS治療與cGAS–STING通路功能失調相關的炎癥和自身免疫性疾病的小分子抑制劑研究中獲得進展，該工作發表在J. Med. Chem. 2021, 64,7667-7690（https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00398）。

該團隊針對現有絕大多數cGAS抑制劑細胞活性弱等不足，基于cGAS的結構特點，采用生物電子等排、側鏈延長等藥化策略先后合成兩個系列小分子抑制劑I和II；并運用骨架遷移策略，改變C9位取代芳基并將其遷移到C12位，合成系列III和IV；再在IV基礎上進一步分子內重排或環化，分別得到系列V和VI （Figure 1）。對新化合物進行人源THP1-Dual細胞和鼠源RAW-Lucia ISG細胞中對dsDNA刺激的cGAS信號通路抑制活性進行測試，代表性化合物進一步通過WB和qRT-PCR檢測，確證對cGAS–STING通路具有較好的抑制作用。其中，新化合物25不僅具有顯著改善的水溶性（HCl鹽：27.65 mg/mL），還具有較好的cGAS抑制活性（IC50 : 1.38 μM for THP1-Dual cells;11.4 μM for RAW-Lucia ISG cells)。機制研究發現，新化合物在THP1-Dual細胞中對cGAS具有直接靶向作用。在LPS誘導的急性炎癥小鼠模型上，腹腔注射化合物25顯著下降小鼠血清中的炎性細胞因子TNF-α、IL-6、IL-12的水平，顯示出良好的抗炎效果（Figure 2），具有治療炎癥和自身免疫性疾病的潛力。

Figure 1. Co-crystal of h-cGAS with compound 6, and our drug design (approach 1 and 2).

Figure 2. Inflammatory cytokine concentrations in serum of LPS-induced mice model.

論文的第一作者是張翱課題組聯培碩士生譚靜以及上海藥物所藥理研究團隊博士生吳冰。通訊作者分別為張翱教授以及唐煒研究員和丁春勇研究員。該工作受到國家自然科學基金、上海交通大學藥物化學生物學及新藥發現前沿研究實驗室啟動基金及創新藥物靶標發現平臺等項目的支持。

參考資料：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00398