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你是否想過，你的開心或難過可能是身體內的一些微小化學物質在發揮作用？這些化學物質是如何影響人們的情緒，在大腦中發揮神奇的作用呢？

血清素、多巴胺、內啡肽，是人類快樂最重要的三種物質。其中，血清素，又名5-羥色胺 (5-HT)，是一種可以產生愉悅情緒和幸福感的信使分子，因此也被稱為“快樂激素”，其在人體內含量的變化常常與情緒的變化有關，比如血清素的缺乏會導致抑郁的發生。血清素是如何讓人產生幸福感？這個生物學機理一直沒有破譯。

浙江大學醫學院、良渚實驗室、醫學中心張巖研究員團隊與合作者，通過3年的聯合攻關，成功解析了不同化學物質和多種血清素受體亞型的精細三維結構，并詳細闡述了血清素和化學藥物在人體內發揮作用的機制，對藥物開發選擇精準靶標具有積極作用。

這一研究于北京時間3月25日，刊發在國際頂級期刊《自然》。浙江大學基礎醫學院博士生張會冰和博士后毛春友、上海藥物研究所與浙江大學基礎醫學院聯合培養博士生徐沛雨、上海藥物研究所與上海科技大學聯合培養博士生黃思婕、美國溫安洛研究所X. Edward Zhou和上海藥物研究所程曦副研究員為本文共同第一作者。論文通訊作者為浙江大學醫學院、良渚實驗室、醫學中心張巖研究員、上海藥物研究所徐華強研究員和蔣軼研究員。

幸福感是如何被激活的？

血清素，是一種被廣泛研究的神經遞質，幾乎影響到大腦活動的每一個方面：從調節情緒、精力、記憶力到塑造人生觀。中樞神經系統血清素含量變化、功能異常可能與精神病、偏頭痛等多種疾病的發病有關。

血清素必須通過相應的受體的介導方能產生作用，其受體在人體中有十幾種不同亞型，包括血清素受體1A、1B 、1D、1E等，分布在不同的腦區，介導興奮性和抑制性的神經傳遞。

圖1 5-HT1A、5-HT1D和5-HT1e受體與配體和Gi蛋白復合物的冷凍電鏡結構

已有的研究發現，血清素與其受體結合能夠產生幸福感，使人遠離焦慮。血清素受體1A是臨床藥物靶向最為集中的受體亞型，是臨床治療精神分裂和抑郁癥的藥物阿立哌唑的主要藥物靶標。血清素受體1D與血清素受體1B具有高度序列同源性，同時也是曲坦類抗偏頭痛藥物的作用靶標；血清素受體1E與記憶有關。此外，即使大腦沒有分泌血清素來激活其受體，人體也會保持一定的幸福感。

為此，浙大科研人員對具有顯著特性的血清素受體1A開展了研究。他們發現，血清素受體的信號傳導復合物像一捆樹枝插在由磷脂構成的細胞膜上，在細胞外形成一個“雷達狀”的接收器，負責抓取前來投遞的信號，并傳送到細胞內。

“看到這，與我們團隊此前解密的G蛋白偶聯受體依舊具有相似的結構特征。”張巖解釋，隨著進一步實驗，他們在血清素受體的信號傳導復合物中首次發現細胞膜組成部分的磷脂，竟然也在這個結構內。

圖2. 5-HT1A受體的磷脂和膽固醇調節

這是一個令人激動的發現。原本磷脂只是固定血清素受體的“鋼筋混凝土”，那么它到底在其中扮演什么角色呢？浙大研究人員發現，這些“插入”的磷脂發揮著分子膠水的作用，增強受體和下游信號之間的相互作用。與此同時，科研人員還發現，膽固醇也在血清素受體中發揮著類似磷脂的作用。“這一發現，解釋了血清素是如何激活血清素受體，為何沒有配體激活時血清素受體還有比較高的基礎活性，并對一直以來困惑科學界的細胞膜能夠調控血清素受體作了解答。”

此外，在對決定能否將信息傳遞到細胞內的第六號螺旋的研究中，張巖團隊發現，相較其他已知G蛋白偶聯受體，血清素受體1A的第六號螺旋更長。“這條大長腿，能夠與下游更好結合，有利于信號的傳送。”

打開快樂的萬能鑰匙會出現嗎？

對于靶標解構的清晰破譯，為研發更好藥物夯實物質基礎。“我們常說一把鑰匙開一把鎖，要讓鑰匙開好鎖，首先要了解清楚鎖芯長什么樣。”張巖說。

然而，當前國內外對神經類藥物的開發，常常是胡子眉毛一把抓，雖然能夠產生積極效果，但隨之而來的是一連串副作用。例如吃了一些抗精神分裂和抗抑郁藥物后，患者會嗜睡并且體重增加。

圖3. 5-HT1A、5-HT1D和5-HT1e受體配體識別選擇性的分子機制

為此在對血清素的系統研究中，聯合科研團隊還對能激活托血清素受體1A的第三代精神分裂治療藥物阿立哌唑開展了研究。科研人員發現，由血清素和阿立哌唑分別去激活5HT1A受體時，后者在扣動“快樂產生”的扳機后，產生反應的速度更慢。

“我們還揭示了藥物作用在不同受體下的結構功效關系，清晰地展示了阿立哌唑為什么激活血清素受體1A的能力比激活1D或者1E的能力強接近100倍，解釋了血清素為什么是萬能鑰匙能夠同時激活眾多不同血清素受體。” 張巖說。

據了解，今年早些時候，張巖研究員團隊還連續發表了三篇關于多巴胺及其受體的結構功能研究工作（Cell 2021, Molecular Cell 2021, Cell Research 2021）。“知己知彼才能在活得健康且快樂的道路上，百戰不殆。”張巖說，過去的藥物研發常常需要靠運氣開展篩選，如今可以通過鎖芯的解構開展設計。“未來，隨著研究的不斷深入，類似一把鑰匙開多把鎖的更好療效、更少副作用的抗抑郁藥物研制，將不再只是夢想。”

參考資料

[1] 探究幸福與快樂的源泉，浙大成果登《自然》！http://www.news.zju.edu.cn/2021/0325/c23225a2271203/page.htm