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根據(jù)商定的條款，默克將向Debiopharm支付1.88億歐元的預(yù)付款，后者還將有資格獲得高達(dá)7.1億歐元的監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款以及特許權(quán)使用費(fèi)。

xevinapant（Debio1143,AT-406）

作為協(xié)議的一部分，默克將與Debiopharm共同資助正在進(jìn)行的III期注冊TrilynX研究，該研究主要進(jìn)行xevinapant（Debio1143,AT-406）聯(lián)合鉑類化學(xué)療法和標(biāo)準(zhǔn)分級強(qiáng)度調(diào)制放射療法進(jìn)行局部高危，局部晚期SCCHN的患者臨床試驗(yàn)研究。

2020年2月，xevinapant（Debio1143,AT-406）曾獲FDA的突破性療法認(rèn)定，用于與標(biāo)準(zhǔn)化療及放療方案聯(lián)合，治療初治的無法切除的局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者。該次指定基于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02022098）的結(jié)果，治療3個月時，Debio 1143聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療的整體緩解率為62.5%，至治療6個月時提升至66.7%；治療3個月時，僅采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療的整體緩解率為66.7%，至6個月時下降至47.9%。比于僅采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案，聯(lián)合xevinapant（Debio1143,AT-406）可以使患者獲得更長久、更有效的緩解，療效更好。

Xevinapant（Debio1143,AT-406）是一款潛在“first-in-class”藥物，為強(qiáng)效凋亡蛋白抑制劑的口服強(qiáng)效IAP拮抗劑，除上述正進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)，多個治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤等。此外，xevinapant（Debio1143,AT-406）聯(lián)合放療、放化療及PD-L1抑制劑等的研究也在開展。

IAP與腫瘤

cIAP1，cIAP2和XIAP是IAP家族的主要成員，cIAP1和cIAP2的結(jié)構(gòu)（僅差14個氨基酸）和功能非常相似。XIAP可以結(jié)合諸如caspase-3、caspase-7、caspase-9等關(guān)鍵的促凋亡節(jié)點(diǎn)。其他成員諸如cIAP1、cIAP2則是通過調(diào)控NF-κB信號通路中的某些關(guān)鍵蛋白的泛素化狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)對整個凋亡通路的調(diào)控。

IAP蛋白高度表達(dá)且與多種癌癥相聯(lián)，包括肺癌、頭頸癌、乳腺癌、胃腸癌，以及黑色素瘤和多發(fā)性骨髓瘤等，并且和預(yù)后密切相關(guān)。因此，IAPs是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。

目前，進(jìn)入臨床研究階段的IAP小分子抑制劑有：xevinapant（Debio1143,AT-406）、GDC-0152、LCL161、TL32711（Birinapant）、BI 891065以及APG-1387等。該靶點(diǎn)在全球尚未有藥物獲批適應(yīng)癥，進(jìn)展最快的抑制劑處于臨床Ⅲ期階段，正是默克重資收購的Xevinapant（Debio1143，AT-406）。

Xevinapant（Debio1143，AT-406）

Xevinapant（Debio1143,AT-406）的原始編號為AT-406,SM-406等，該分子臨床前研究數(shù)據(jù)最早于2011年發(fā)表在J. Med. Chem. 2011, 54, 8, 2714–2726；第一作者為蔡倩，孫海鷹和鵬越峰，通訊作者為王少萌。

面對大師的經(jīng)典之作，任何文字的描述都是多余的，直接上圖。

分子設(shè)計(jì)：

蛋白水平活性：

細(xì)胞水平活性：

藥代動力學(xué)參數(shù)：

體內(nèi)藥效：

王少萌教授是國際著名的藥物化學(xué)家，現(xiàn)為美國密歇根大學(xué)終身教授；Warner-Lambert/Parke-Davis冠名教授；美國國家癌癥研究所（NCI）主任研究員；國際著名期刊Journal of Medicinal Chemistry主編。其研究工作主要集中在新型抗腫瘤藥物研究，有6個針對Bcl-2、IAPs、MDM2、BET、BRD等創(chuàng)新靶標(biāo)的小分子化合物進(jìn)入臨床研究，并有多個項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓給Sanofi-Aventis、Debiopharm等國際知名制藥公司。

蔡倩現(xiàn)就職于暨南大學(xué)，教授，博士生導(dǎo)師。主要從事有機(jī)合成和藥物合成工作。曾獲廣東省科學(xué)技術(shù)二等獎（團(tuán)隊(duì)）、國家自然科學(xué)二等獎（團(tuán)隊(duì)）、上海市科技進(jìn)步一等獎（團(tuán)隊(duì)）、“Thieme Chemistry Journal Award”等獎項(xiàng)。在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文近60余篇。

孫海鷹現(xiàn)就職于中國藥科大學(xué)，教授，博士生導(dǎo)師。主要進(jìn)行新藥分子的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究。近年來主要從事新型抗癌藥物的研發(fā)，在細(xì)胞凋亡及表觀生物學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行過多年研究。目前已有2個候選化合物進(jìn)入臨床研究，在國際著名期刊J. Am. Chem. Soc、J. Med. Chem.、Cancer Research等上發(fā)表論文30余篇, 申請國際及美國專利10項(xiàng)，其中授權(quán)專利8項(xiàng)。

鵬越峰，2003年獲得北京大學(xué)學(xué)士學(xué)位（化學(xué)專業(yè)），并于同年赴美國密西根大學(xué)安娜堡分校攻讀博士學(xué)位，師從王少萌教授，于2008年獲得藥物化學(xué)博士學(xué)位。2009年至2010年師從美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的Kenner Rice博士，從事博士后研究。2010年至2013年，在中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院擔(dān)任副研究員一職。2014年至今在美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）從事新藥評審工作。

參考資料：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm101505d

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來源：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號“精準(zhǔn)藥物”（ID:precisedrugs）,膜拜！德國默克9億歐元收購?fù)跎倜葓F(tuán)隊(duì)研發(fā)的IAP抑制劑xevinapant（Debio1143，AT-406）https://mp.weixin.qq.com/s/pxLxEJ_-Fx7nc0s74VN8RQ