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一、抗腫瘤1類新藥Akt抑制劑Hu7691的研發及成果轉讓

類型：1類新藥臨床試驗批件及成果轉讓

主要完成人：胡永洲、楊波、何俏軍、董曉武、翁勤潔

簡介：蛋白激酶B（Akt）在超過50%的腫瘤中過度活化，已成為抗腫瘤藥物研發的熱門靶點之一。基于國內外在研Akt抑制劑亞型選擇性差進而導致的心臟毒性和高血糖癥兩大亟需解決的臨床問題，聚焦Akt抑制劑亞型選擇性的提高，經自主設計、優化篩選獲得具有自主知識產權的新分子實體Hu7691。Hu7691在提高藥效的同時可顯著降低心臟毒性和高血糖癥，與現有臨床在研Akt抑制劑相比具有明顯優勢。

目前該候選藥物已完成臨床前研究，獲得國家藥品監督管理局臨床試驗許可（通知號2020LP00826），并以總金額1億元人民幣將Hu7691的獨家開發權利轉讓于廣州市力鑫藥業有限公司。

二、醋酸吡可利布的抗急性白血病臨床試驗

類型：1類新藥臨床試驗批件

主要完成人：劉滔、胡永洲、李佳、周宇波、宋品嬈、童樂仙

簡介：急性白血病是惡性程度極高的血液腫瘤，其中FLT3基因突變的急性白血病預后差、易復發，是臨床治療難題。前期通過生物信息分析與實驗驗證發現CHK1抑制劑對FLT3突變細胞尤其敏感。CHK1是控制S和G2/M檢查點的主要激酶，是靶向抗腫瘤藥物研究的熱門靶標之一，但目前無上市藥物。

課題組采用計算機輔助藥物設計和骨架遷越等理性藥物設計，通過從分子到細胞再到動物水平較為系統的生物學評價，發現候選化合物吡可利布，它有著全新骨架，具有更好的激酶選擇性、良好的成藥性、顯著藥效、治療窗口寬等特點。該項目于2020年8月獲得臨床試驗批件。

三、腫瘤藥物耐藥的遺傳學與表觀遺傳學標志物的發現與臨床解決方案研究

類型：國家重點研發計劃研究成果

主要完成人：曾蘇、陳樞青、周展、余露山、潘利強

簡介：圍繞抗腫瘤藥物耐藥，從基礎理論研究、核心關鍵技術攻關、樣本庫與生物信息學工具開發、基因檢測試劑盒開發、新藥研發和臨床解決方案，開展系統研究。在Cell等發表學術論文41篇，申請發明專利21項，授權7項，PCT 1項（4個國家授權），軟件著作權2項，構建并發布數據庫4項，獲得藥物臨床試驗批件2項；開展了2項由研究者發起的科研型臨床試驗并取得了階段性的臨床成果，將研究成果應用在面向人民生命健康的主戰場，為腫瘤藥物耐藥患者帶來實實在在的治療效果。國家衛健委專家組認為，項目完成了計劃任務和相關考核指標，達到預期目標和成效。同意通過綜合績效評價，總分88.2。

四、CDK2選擇性降解劑的發現及其誘導白血病細胞分化作用研究

類型：原創性研究論文

主要完成人：應美丹、何俏軍、楊波、邵雪晶

簡介：急性髓性白血病AML是臨床高發的造血干細胞分化障礙性疾病，目前治療藥物難以滿足臨床需求，亟待研發新藥物。課題組于2018年首次報道了CDK2具有調控AML細胞分化的關鍵作用，發現沉默CDK2在體內外模型上分化效果很顯著，率先提出CDK2可作為AML分化治療的全新靶標（《Blood》，2018年）。由于CDKs激酶家族蛋白具有高度同源性，如何研發針對CDK2的選擇性抑制劑一直是領域內重大難題。近期課題組與清華大學饒燏教授課題組合作，開發了首個靶向CDK2的選擇性PROTAC降解劑：CPS2。研究發現CPS2能促進不同細胞系中CDK2的快速有效降解，而不會引起其他CDKs的降解，且對不同亞型的AML原代細胞分化效果顯著。這些研究成果有望為AML藥物治療提供嶄新策略。相關成果于近期發表在《Nature Chemical Biology》，并獲授權國家發明專利1項。

高選擇性CDK2降解劑的研發（上左：現有CDK2抑制劑的缺點；上右：CDK2降解劑的優勢；下：CRBN E3酶-CPS2-CDK2三元復合物模型）

五、基于AI的藥物設計與藥靶發現方法研究

類型：階段性創新成果

主要完成人：侯廷軍、朱峰、李丹、康玉

簡介：構建并更新了一系列輔助藥物設計或藥物靶標發現的藥物信息學大數據平臺（CovIDB、PROTAC-DB、TTD、VARIDT和INTEDE），5項成果發表于《Nucleic Acids Research》，獲得領域內的廣泛使用（輔助開展了抗新冠病毒藥物的重定位研發等）和引用（2項工作入選ESI高被引論文）；開發了基于AI的藥物設計和藥靶發現軟件系統（ChemFLuc、ASFP、ChemAGG、NOREVA和ANPELA），并基于這些軟件開展新藥發現和應用研究，獲得了一批結構新穎的先導化合物和候選藥物分子，7項成果發表在《Nucleic Acids Research》、《Brief Bioinformatics》和《Journal of Medicinal Chemistry》等重要的生物醫藥國際期刊。獲批軟件著作權10項，申請國家發明專利10余項。該系列研究為開發具有自主知識產權的AI藥物設計軟件系統，為加快創新藥物研發做出積極的貢獻。

基于AI的成藥性、毒性和專一性預測軟件平臺

六、SIRT1抑制劑煙酰胺有效干預索拉非尼手足皮膚反應

類型：原創性研究論文

主要完成人：何俏軍、楊波、羅沛華、顏皓

簡介：手足皮膚反應（HFSR）作為索拉非尼臨床應用中最為嚴重的毒副反應之一，極大影響患者的生活質量并限制其在臨床的治療效果。HFSR發生機制未明，臨床缺乏有效干預策略。課題組首次發現血管內皮細胞在HFSR中的關鍵作用，明確了血管內皮細胞來源的s-HBEGF作用于角質形成細胞，上調角質化重要調控因子SIRT1的表達，進而持續激活下游分化通路，最終導致過度角質化的分子過程。體內外實驗證實SIRT1抑制劑煙酰胺具有干預HFSR的作用。臨床35位患者服用煙酰胺后，HFSR均顯著改善。目前已開展隨機對照Ⅱ期臨床試驗。相關研究成果于2020年4月在《Cell Research》上發表。

索拉非尼誘導的HFSR分子機制

七、基于轉基因細菌納米囊泡的程序性抗腫瘤新策略

類型：原創性研究論文

主要完成人：彭麗華、王毛澤、高建青

簡介：皮膚黑色素瘤是一種位于表皮基底層與真皮層、進展快、轉移迅速的惡性腫瘤。臨床常采用手術切除或光熱治療來清除腫瘤實體，但病灶深部殘留及彌散性分布的黑色素瘤細胞易導致術后腫瘤快速復發及轉移。本研究首次報道了利用轉基因工程菌制備納米囊泡經修飾后構建一種自帶活性蛋白，且兼具透皮、靶向功能，能同時提供光熱干預、控制釋放活性蛋白的多功能一體化納米制劑。該納米制劑涂布于腫瘤局部后，能通過納米尺寸效應與皮膚的融合作用高效穿透角質層，并進一步特異識別黑色素瘤細胞，通過近紅外光熱效應清除腫瘤實體，并響應釋放活性蛋白，誘發殘存的腫瘤細胞凋亡，實現光熱-蛋白程序性干預，顯著增強抗腫瘤效果，延緩腫瘤復發及轉移，為人體淺表腫瘤的治療提供全新策略。相關成果于2020年7月發表在《Science Advances》。

多功能一體化納米制劑的構建與抗腫瘤作用示意圖

八、急性腎損傷靶向治療藥物—絲氨酸修飾殼聚糖-SS31前藥

類型：原創性研究論文

主要完成人：杜永忠、劉迪

簡介：急性腎損傷(AKI)發病迅猛，死亡率高，目前臨床缺乏有效的藥物治療手段。治療藥物的腎臟損傷部位-腎小管的遞送是影響其療效的重要原因。本研究首先發現了殼聚糖的天然陽離子特性可以賦予其體內的快速腎臟分布；在此基礎上化學結合與腎損傷分子1 (Kim-1)的特異性相互作用的L-絲氨酸，設計合成了AKI腎靶向前藥—L-絲氨酸修飾殼聚糖-SS31(SC-TK-SS31)。SC-TK-SS31可將線粒體靶向抗氧化劑SS31有效遞送至腎小管上皮細胞；并響應損傷部位的活性氧(ROS)釋放出SS31，保護線粒體、減少氧化應激、炎癥和細胞凋亡，有效地緩解AKI。這種分步精確遞藥策略為腎臟疾病的治療藥物的設計與研發，提供了新思路。該成果于2020年10月在《Science Advances 》上發表，并被《Nature Reviews Nephrology》（2020年）重點關注。

SC-TK-SS31前藥響應ROS釋放SS31，實現AKI安全高效治療

九、近紅外二區程序性光控基因編輯系統

類型：原創性研究論文

主要完成人：平淵、陳小紅、陳宇軒

簡介：基于近紅外二區（NIR-II）光控基因編輯系統可在NIR-II的光照下，通過光熱轉化啟動Cas9質粒的轉錄調控，實現近紅外二區光控基因編輯。由于該系統可在細胞水平及動物水平高效遞送Cas9質粒，且NIR-II光具有深部組織穿透力，因而可以有效通過提高 CRISPR/Cas9介導的基因組編輯的時空特異性。相關成果于2020年2月在《美國科學院院刊 (PNAS)》上發表。

光控基因編輯用于保護小鼠免受急性肝損傷

十、血糖響應智能胰島素/胰高血糖素復合貼片

類型：原創性研究論文

主要完成人：顧臻、王金強、李洪軍

簡介：課題組利用透皮微針貼片同時負載具有相反調節作用的兩種血糖調節激素—胰島素和胰高血糖素，并在小鼠模型上驗證了其能隨血糖響應實現可控釋放的功效。這一創新性研究模擬胰島中的α細胞和β細胞的功能，可根據血糖變化動態調控兩種激素的釋放（高糖時促進胰島素釋放；低糖時促進胰高血糖素釋放），實現血糖水平的有效調節。該智能復合貼片有效地避免了頻繁的血糖檢測和胰島素劑量調控的不便，也為糖尿病患者因個體差異和生活方式改變所帶來的低血糖隱患提供了雙重安全保障。相關工作于2020年11月在《美國科學院院刊（PNAS）》上發表。

葡萄糖雙響應復合貼片示意圖（紅色微針陣列模塊裝載胰島素；藍色微針陣列模塊裝載胰高血糖素）