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Z-烯烴是有機分子的基本結構單元，由于其相對于E-烯烴熱力學不穩定，其高選擇性合成極具挑戰性。含有Z-烯烴的手性結構單元廣泛地存在于天然產物和生物活性分子中，發展其高效精準合成方法具有十分重要的意義（圖1A）。近期，中國科學院上海有機化學研究所游書力團隊利用π-烯丙基銥物種反應特點，從易得的Z-式烯丙基酯原料出發，實現了含有Z-式烯烴手性化合物的精準合成。該研究揭示了全新的不對稱烯丙基取代反應模式，為含有Z-式烯烴結構單元的手性分子提供了一個通用的合成策略，有望應用于藥物化學、天然產物合成等領域。相關研究成果以“銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應（Iridium-catalyzed Z-retentive asymmetric allylic substitution reactions）”為題，于2021年1月22日在《科學》（Science）上在線發表。（論文鏈接：https://science.sciencemag.org/content/371/6527/380#login-pane）

圖1  (A) 含有Z-烯烴的手性天然產物和生物活性分子；(B) 過渡金屬催化不對稱烯丙基取代反應

　　過渡金屬催化的不對稱烯丙基取代反應可以便捷地實現含有烯烴結構的手性分子合成。在過渡金屬催化的烯丙基取代反應中，Z-烯烴底物與金屬發生氧化加成可先形成熱力學不穩定的anti-π-烯丙基金屬絡合物，隨后該物種通過“π-σ-π”異構化實現烯丙基構型翻轉生成熱力學穩定的syn-π-烯丙基金屬絡合物。一般情況下，親核試劑進攻syn-π-烯丙基金屬絡合物，會得到以E-烯烴直鏈或末端烯烴支鏈為主的產物，因此高選擇性地得到含有Z-烯烴的手性產物十分挑戰（圖1B）。

　　游書力團隊基于金屬銥催化的烯丙基取代反應機理研究，發現π-烯丙基銥絡合物的構型翻轉較慢，Z-烯烴底物形成的anti-π-烯丙基銥絡合物在發生異構化之前可以被親核試劑捕獲，從而實現了銥催化Z式保留的不對稱烯丙基取代反應。他們使用Z-烯丙基底物，N-甲基保護的色醇衍生物為前手性親核試劑，探究了銥催化Z式保留的不對稱烯丙基取代反應。經過一系列條件篩選，反應能以>20/1的Z/E比，83%的分離收率以及93% ee的對映選擇性獲得含有Z-烯丙基片段的目標化合物。值得一提的是，不同的色醇，色胺以及帶有親核碳邊鏈的吲哚衍生物均可以參與反應，并以優秀的Z/E比和對映選擇性控制得到目標化合物（圖2，底物拓展大于50個例子）。

圖2 銥催化吲哚衍生物的Z式保留不對稱烯丙基取代反應

　　在進一步的機理研究中，他們通過核磁共振磷譜（³¹P NMR）和質譜實驗觀察到在三氟甲磺酸的促進下，一價銥物種可以與Z-烯丙基前體發生氧化加成生成anti-π-烯丙基銥絡合物，并且該絡合物在室溫下可以逐漸異構化為熱力學穩定的syn-π-烯丙基銥絡合物（圖3）。此外，若向含有anti-π-烯丙基銥絡合物的反應體系中加入親核試劑，該物種的磷譜和質譜信號均會立即消失，同時質譜上可以監測到產物信號。這進一步證實了π-烯丙基銥絡合物接受親核試劑進攻的速率遠大于其異構化速率，即anti-π-烯丙基銥絡合物異構化為syn-π-烯丙基銥絡合物之前便可被親核試劑捕獲，生成含有Z-烯烴的手性產物。

圖3 anti-π-烯丙基銥絡合物的生成及異構化過程的表征

　　這種Z式保留不對稱烯丙基取代反應模式具有很好的普適性。通過對催化劑和反應條件的調控，醛亞胺酯也可以作為前手性親核試劑用于銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應，為含有Z-烯烴的手性氨基酸衍生物提供了一種高效合成方法（圖4）。

圖4 銥催化α-氨基酸衍生物的Z式保留不對稱烯丙基取代反應

　　上述研究工作得到了科技部、國家自然科學基金委、中國科學院、上海市科委和騰訊基金會的資助。